Povijest statina: od otkrića do suvremene primjene – temelj prevencije kardiovaskularnih bolesti

Statini su danas ključni lijekovi za snižavanje kolesterola, a njihova priča započinje 1970.-ih godina. Japanski biokemičar Akira Endo 1976. godine izolirao je spoj iz gljive Penicillium citrinum koji je identificirao kao snažnog kompetitivnog inhibitora enzima HMG-CoA reduktaze, ključnog za sintezu kolesterola[1]. Taj je spoj nazvao compactin ili mevastatin, i bio je prvi statin ispitan u ljudi. Pokazalo se da compactin značajno snižava kolesterol u krvi pokusnih životinja (pasa, zečeva, majmuna), premda ne i u štakora (kod kojih dolazi do kompenzatornog povećanja aktivnosti HMG-CoA reduktaze)[2]. 

Nedugo zatim, 1978. godine, istraživači tvrtke Merck predvođeni Alfredom Albertsom otkrili su u kulturi gljive Aspergillus terreus drugi inhibitor HMG-CoA reduktaze – spoj nazvan lovastatin (također poznat kao mevinolin ili monakolin K)[3]. Zanimljivo je da je i Endo neovisno identificirao isti spoj unutar godinu dana. Nakon opsežnih ispitivanja sigurnosti na životinjama, Merck je započeo klinička ispitivanja lovastatina 1980. godine[4]. Iako je razvoj compactina u Japanu privremeno obustavljen zbog zabrinutosti oko toksičnosti u životinja, dodatna ispitivanja lovastatina nisu pokazala ozbiljne nuspojave[4]. Merck je 1983. obnovio razvoj lovastatina, isprva oprezno uključujući samo bolesnike s vrlo visokim rizikom od infarkta miokarda[5]. 

Lovastatin je naposljetku postao prvi komercijalno dostupni statin – odobren je 1. rujna 1987. od strane FDA (Američke agencije za hranu i lijekove)[6]. Ubrzo je uslijedio razvoj polusintetskih i sintetskih derivata: simvastatin (izvedenica lovastatina s ~2,5 puta jačim djelovanjem) dobio je odobrenje 1988., pravastatin 1991., fluvastatin 1994., atorvastatin 1997., cerivastatin 1998., a rosuvastatin 2003. godine[7]. (Cerivastatin je kasnije povučen 2001. zbog rijetke ali ozbiljne nuspojave rabdomiolize.) Od početnog otkrića iz plijesni do kraja 20. stoljeća, razvijeno je više statina – danas su najčešće u primjeni simvastatin, atorvastatin i rosuvastatin, pri čemu je atorvastatin jedan od najpropisivanijih lijekova u svijetu[8]. Uvođenje lovastatina i sljedećih statina označilo je pravu prekretnicu – ovi su lijekovi doslovno revolucionirali liječenje hiperkolesterolemije, što potvrđuje i činjenica da je lovastatin ubrzo nakon lansiranja postigao godišnju prodaju veću od milijardu dolara[9]. 

Statini djeluju tako da blokiraju unutarnju sintezu kolesterola u jetri. Konkretno, oni su kompetitivni inhibitori enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaze), koji katalizira početni, brzinu ograničavajući korak u biosintezi kolesterola[1]. Inhibicijom tog enzima statini smanjuju unutarstanične razine kolesterola u stanicama jetre. Jetra na to reagira pojačanom sintezom LDL receptora na staničnoj površini – ti receptori hvataju čestice LDL-kolesterola (“lošeg” kolesterola) iz krvotoka te ih unose u stanicu na razgradnju[10]. Posljedica je smanjenje koncentracije LDL-kolesterola u krvi (često za 30–50%, ovisno o dozi i jačini statina), uz umjeren porast “dobrog” HDL-kolesterola[11]. Snižavanjem LDL-kolesterola statini usporavaju nakupljanje masnih naslaga u stijenkama arterija (aterosklerozu) i stabiliziraju postojeće aterosklerotske plakove, čineći ih manje sklonima pucanju i stvaranju ugruška koji uzrokuje infarkt ili moždani udar. 

Osim snižavanja kolesterola, istraživanja su pokazala da statini imaju i dodatne (pleiotropne) korisne učinke na krvne žile. Poboljšavaju funkciju endotela (unutarnjeg sloja krvnih žila) poticanjem sinteze dušikovog oksida, smanjuju upalu u stijenci žile (snižavajući razine upalnih molekula poput C-reaktivnog proteina) te djeluju antioksidativno i antitrombotski[12][13]. Ti učinci dodatno doprinose smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja, osobito u kontekstu ateroskleroze. Upravo kombinacija snažnog sniženja LDL-kolesterola i povoljnog učinka na krvne žile čini statine tako učinkovitima u prevenciji srčano-žilnih bolesti. 

Prije ere statina, mogućnosti za liječenje povišenog kolesterola bile su ograničene na dijetu i nekoliko lijekova starije generacije (poput smole za vezanje žučnih kiselina ili niacina) koji su imali skromniji učinak i slabiju podnošljivost. Pojava statina promijenila je tu paradigmu. Od kasnih 1980-ih nadalje, liječnici su dobili alat koji može drastično sniziti razinu “lošeg” kolesterola i time značajno smanjiti rizik od srčanog ili moždanog udara. Statini su uveli koncept da agresivno snižavanje kolesterola može spasiti živote – nešto što je konačno potvrđeno u velikim kliničkim ispitivanjima tijekom 1990-ih i 2000-ih. Danas su statini među najčešće propisivanim lijekovima u svijetu upravo zahvaljujući njihovoj učinkovitosti i dokazanom doprinosu produženju i poboljšanju kvalitete života bolesnika s kardiovaskularnim rizikom[9]. 

Uvođenje statina dovelo je i do promjene percepcije povišenog kolesterola: više se ne smatra samo “brojem” u laboratorijskom nalazu, već važnim izlječivim čimbenikom rizika. Mnoge osobe s visokim kolesterolom koje bi ranije razvile infarkt ili anginu, zahvaljujući statinima uopće ne dožive te događaje ili ih dožive znatno kasnije u životu. Statini su, uz prestanak pušenja i kontrolu krvnog tlaka, bili prekretnica u smanjenju stope smrtnosti od koronarne bolesti zadnjih desetljeća. Smrtnost od srčanog udara opada, djelomice i zato što milijuni ljudi diljem svijeta uzimaju statine preventivno ili nakon preboljelog infarkta. Na populacijskoj razini, dostupnost ovih lijekova rezultirala je tisućama spašenih života godišnje. Naravno, kao i svaki lijek, statini nisu svemogući – i dalje je potrebna zdrava prehrana i stil života. No, u osoba s visokim rizikom (npr. genetski uzrokovana visoka razina kolesterola-porodična hiperkolesterolemija, već prisutna srčano-žilna bolest ili dijabetes) statini pružaju onu potrebnu farmakološku podršku bez koje se često ne bi moglo postići dovoljno sniženje kolesterola. Time su postali temelj moderne prevencije kardiovaskularnih bolesti, kako u primarnoj prevenciji (sprječavanje prvog događaja) tako i u sekundarnoj (sprječavanje ponovnog događaja kod srčanih i moždanih bolesnika). 

Učinkovitost statina detaljno je proučena kroz desetke velikih randomiziranih studija. Prva povijesna prekretnica bila je studija 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) objavljena 1994. godine. U toj studiji više od 4400  bolesnika s preboljelim infarktom ili anginom pectoris dobivalo je simvastatin ili placebo tijekom 5 godina. Simvastatin je smanjio ukupnu smrtnost za 30% u odnosu na placebo (8,2% naspram 11,5%)[14]. Također, došlo je do 39% manje infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, 41% manje smrti od koronarne bolesti te značajnog smanjenja potreba za koronarnim premosnicama ili angioplastikom[14]. Važno je naglasiti da su koristi zabilježene u svih subskupina – i kod žena, i starijih od 65 g., i kod dijabetičara – a liječenje je bilo sigurno: ukupna učestalost nuspojava bila je jednaka kao i u placebo skupini[15]. Studija 4S pružila je prvi nedvojbeni dokaz da snižavanje kolesterola statinom spašava živote kod bolesnika s koronarnom bolesti. 

U godinama koje su uslijedile, niz daljih ispitivanja proširio je te spoznaje. U primarnoj prevenciji (osobe bez manifestne bolesti, ali s rizikom) ključna je bila studija WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study, 1995.) na zdravim muškarcima s visokim kolesterolom. Liječenje pravastatinom dovelo je do 31% relativnog smanjenja rizika od infarkta i koronarne smrti[16], dok su apsolutne koristi bile manje nego u 4S (što je i očekivano, jer su ispitanici bili nižeg početnog rizika). Ipak, WOSCOPS je po prvi put dokazao da statini mogu spriječiti prvi infarkt u visokorizičnih osoba. Prekretnicu je označio i Heart Protection Study (HPS), ogromna britanska studija objavljena 2002. godine, sa preko 20,000 ispitanika (uključujući i žene, starije od 70 g. te bolesnike bez izrazito visokog kolesterola). HPS je pokazao da simvastatin 40 mg dnevno smanjuje ukupnu smrtnost za 12%, prvenstveno zahvaljujući 17% redukciji smrtnosti od vaskularnih uzroka[17]. Također, došlo je do 24% manje velikih koronarnih događaja (srčanih udara i koronarne smrti) te 27% manje moždanih udara u odnosu na placebo[17]. Značajno je da su koristi bile prisutne bez obzira na početne vrijednosti kolesterola – čak i bolesnici koji su na početku imali “normalan” kolesterol ostvarili su smanjenje rizika uz statin[18]. HPS je time potvrdio da ne postoji donja granica kolesterola ispod koje terapija statinom ne bi imala smisla u visokorizičnih – što je koncept koji danas slijede moderne smjernice. Spomenimo još i studiju JUPITER (2008.), koja je pokazala da i osobe s urednim LDL-kolesterolom, ali povišenim upalnim markerom CRP, mogu značajno profitirati od statina: rosuvastatin je smanjio učestalost infarkta i moždanog udara čak i u naizgled “niskorizičnih” osoba s povišenom upalom[19]. Ova je studija proširila indikacije za statine na populaciju koja ranije ne bi bila razmatrana za terapiju. 

Uz učinkovitost, detaljno se pratila i sigurnost statina. Ukupno gledano, statini su se pokazali vrlo sigurnima i dobro podnošljivima. U najvećim studijama učestalost ozbiljnih nuspojava bila je slična placebo skupini[15]. Najčešće nuspojave su blage mialgije (bolovi u mišićima) u manjem postotku bolesnika, koje su obično reverzibilne i dozirno ovisne. Ozbiljna oštećenja mišića (miopatija, rabdomioliza) statistički su vrlo rijetka – primjerice, jedan analizirani statin (cerivastatin) povučen je s tržišta upravo zbog nešto veće učestalosti rabdomiolize, što naglašava koliko je ta nuspojava neobična kod ostalih statina. Godine 2012. FDA je u informacije o statinima dodala upozorenje o mogućem blagom porastu razine glukoze u krvi i riziku od razvoja dijabetesa tip 2 tijekom terapije[20]. Taj rizik je mali (uglavnom se javlja u predisponiranih osoba) – meta-analize sugeriraju 9% relativnog povećanja incidencije dijabetesa[21] – no smatra se da je korist statina daleko veća od tog rizika. Ova nuspojava češće se razvija u bolesnika koji su već imali predijabetes. Neka istraživanja čak pokazuju smanjenje rizika od dijabetesa uz određene statine (npr. pravastatin)[22]. Pojedini bolesnici prijavljuju prolazne probleme s pamćenjem ili koncentracijom na statinima, no kontrolirana ispitivanja nisu dokazala značajan utjecaj na kogniciju[20]. Sveukupno, preko nekoliko desetaka godina iskustva i stotine tisuća pacijenata u studijama, statini imaju povoljan sigurnosni profil – ozbiljne nuspojave su vrlo rijetke, a benefiti u smislu sprječavanja infarkta i moždanog udara višestruko nadmašuju potencijalne rizike[23]. 

Zahvaljujući svim ovim dokazima, statini su zauzeli središnje mjesto u aktualnim kardiovaskularnim smjernicama. Prema Europskim smjernicama za liječenje dislipidemija (ESC/EAS, 2019.), statini su temelj terapije za snižavanje LDL-kolesterola u cilju sprječavanja aterosklerotskih događaja[24]. Za bolesnike vrlo visokog rizika (npr. osobe s već preboljelim infarktom ili moždanim udarom, ili s više težih rizičnih čimbenika) preporučuje se sniziti LDL-kolesterol za ≥50% od početne vrijednosti te ispod 1,4 mmol/L (<55 mg/dL)[24]. Drugim riječima, cilj je “što niže to bolje” u smislu LDL-a kod najugroženijih. Ako je netko već imao dva infarkta ili slična događaja unutar dvije godine, smjernice čak razmatraju cilj LDL <1,0 mmol/L (<40 mg/dL)[25]. Za osobe visokog rizika (bez manifestne bolesti, ali s recimo dijabetesom ili izrazito visokim kolesterolom) cilj je LDL <1,8 mmol/L (<70 mg/dL) uz također ≥50% sniženja od inicijalne vrijednosti[26]. Takve ciljne vrijednosti gotovo se uvijek mogu doseći maksimalno podnošljivom dozom statina, često uz dodatak drugog lijeka (npr. ezetimiba), a u najtežim slučajevima i novih bioloških terapija (PCSK9 inhibitora)[27][28]. 

U sekundarnoj prevenciji – dakle, kod bolesnika koji već imaju kardiovaskularnu bolest (koronarnu bolest srca, prošli infarkt, moždani udar, periferna vaskularna bolest) – statini su praktički obvezni dio terapije, osim ako postoje kontraindikacije. Studije su jasno pokazale da nastavak statina nakon primjerice infarkta značajno smanjuje vjerojatnost ponovnog infarkta, potrebu za kardijalnim zahvatima i poboljšava preživljenje[14][17]. Stoga sve međunarodne smjernice (ESC/EAS Europe, ACC/AHA SAD i dr.) jednoglasno preporučuju doživotnu terapiju statinom u bolesnika sa aterosklerotskom bolesti, kao standard skrbi. U primarnoj prevenciji, preporuka za statin temelji se na procjeni ukupnog kardiovaskularnog rizika: osobama koje imaju značajno povišen LDL-kolesterol (npr. >4.9 mmol/L), genetsku hiperkolesterolemiju ili višestruke faktore rizika (npr. šećernu bolest plus visok kolesterol, hipertenziju itd.) također se savjetuje trajna terapija statinom[26]. Europske smjernice navode da kod zdravih osoba s umjerenim rizikom treba razmotriti statin ako procijenjeni rizik od fatalnog kardiovaskularnog događaja prelazi određeni prag (npr. ≥5% desetogodišnji rizik po SCORE tablicama, uz LDL >3 mmol/L, prema nekim nacionalnim smjernicama). U praksi, to znači da će liječnik preporučiti statine onima za koje procijeni da im je dugoročni rizik od infarkta ili moždanog udara dovoljno velik da prevagnu koristi lijeka. Tu spadaju, primjerice, većina dijabetičara iznad 40. godine, osobe s izrazito visokim kolesterolom od mladosti (često zbog genetskih uzroka), osobe s kroničnom bubrežnom bolesti i slično. 

U slučaju nedovoljnog učinka statina ili nepodnošenja istih, poseže se za dodatnim terapijama (ezetimib, PCSK9 inhibitori, noviji lijekovi), ali statin – ako je ikako podnošljiv – ostaje osnova terapije[29][30]. Smjernice također preporučuju praćenje adherencije bolesnika (da redovito uzimaju terapiju) te modifikaciju stila života paralelno s farmakoterapijom. 

Na kraju, nakon gotovo četiri desetljeća od prvih kliničkih ispitivanja, statini su i dalje nezaobilazan alat u borbi protiv kardiovaskularnih bolesti. Brojne metaanalize potvrđuju da za svako sniženje LDL-kolesterola od 1 mmol/L, rizik od velikih vaskularnih događaja pada za oko 20–25%[17]. Takvi rezultati, u kombinaciji sa solidnim sigurnosnim profilom, doveli su do toga da se statini nalaze na popisima esencijalnih lijekova diljem svijeta. Za liječnike i farmaceute, oni su jedno od najmoćnijih oružja u prevenciji infarkta i moždanog udara, a za pacijente – posebno kronične bolesnike s visokim kolesterolom – predstavljaju šansu za dulji i zdraviji život uz manju prijetnju od kardiovaskularnih katastrofa. 

Literatura:
Odabrani izvori uključuju kliničke studije (4S[14], WOSCOPS, HPS[17], JUPITER), metaanalize kolaborativnih skupina, smjernice ESC/EAS[24], te pregledne članke o povijesti i mehanizmu djelovanja statina[31][10]. Svi navedeni izvori su visokog stupnja pouzdanosti i potkrijepljuju znanstveno utemeljene informacije prikazane u ovom tekstu.

[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [20] [31]
Statin History

[10] [12] [13] [21] [22] [23]
Statins: are they wonder drugs? – The British Journal of Cardiology

[11] [14] [15]
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group – American College of Cardiology (4S)

[16]
West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)

[17] [18]
The MRC/BHF Heart Protection Study: preliminary results (HPS)

[19]
JUPITER trial

[24] [25] [26] [27] [29] [30]
2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk – European Heart Journal

[28]
Optimal implementation of the 2019 ESC/EAS dyslipidaemia guidelines in patients with and without atherosclerotic cardiovascular disease across Europe: a simulation based on the DA VINCI study – PMC