Antipsihotici i iznenadna srčana smrt

Antipsihotici predstavljaju glavni oslonac liječenja shizofrenije i psihoze, no posljednjih 30 godina zabrinutost izaziva njihova povezanost s rizikom od aritmija i iznenadne srčane smrti (ISS). Primjena antipsihotika povezana je s približno dvostruko većim rizikom od ISS. (1)

Povećani rizik od aritmija i iznenadne srčane smrti uzrokovan je produljenjem QT intervala zbog čega su neki lijekovi ili uklonjeni s tržišta ili im je uporaba ograničena. (1) Uvođenjem strogih protokola pretkliničkih ispitivanja zaustavilo je uvođenje novih lijekova koji imaju neprihvatljivo visok rizik od ISS na tržište. (2) Postoje međutim lijekovi koji povećavaju rizik od ISS, ali ostaju na tržištu jer su neophodni u kliničkoj upotrebi i jer nemaju sigurnije alternative. Na listi, od zasad 41 lijekova, na tržištu u Sjedinjenim Američkim Državama za koje se navodi da imaju poznati rizik od malignih aritmija – torsades de pointes (https://crediblemeds.org/index.php/druglist), čak 5 spripadaju skupini antipsihotika, što je posljedica blokiranja ionskih kalijevih kanala. (3) Kod propisivanja lijekova, koji kao nuspojavu imaju produljenje QT intervala, potrebno je procijeniti odnos između koristi i štetnosti tog lijeka te identificirati ostale rizične čimbenike i stanja koji bi u interakciji s tim lijekovima doveli do aritmije. Postoje i osobe s genetskom predispozicijom za nastanak produljenog QT intervala, a u tu se skupinu ubrajaju osobe s kongenitalno produljenim QT intervalom, osobe kod kojih je zabilježena iznenadna srčana smrt u obitelji te osobe te osobe koje u svojoj anamnezi imaju već zabilježene slučajeve produljenog QT intervala. (1)

Kako su antipsihotici izrazito bitni lijekovi u psihijatrijskoj svakodnevnoj praksi teško je eliminirati navedeni rizik, no možemo ga barem smanjiti na najmanju moguću mjeru identificiranjem najrizičnijih pacijenata i pažljivijim monitoriranjem istih.

U studiji recentno objavljenoj u Heart Rhythm časopisu, Wang i suradnici (4) su ispitivali koliko je često produljenje QT intervala izazvano lijekovima u pacijenata koji uzimaju kvetiapin ili haloperidol, dva često korištena antipsihotika u svakodnevnoj praksi. Ispitivali su postoje li biomarkeri, komorbiditeti ili neke kliničke značajke koje bi mogle pomoći u identificiranju pacijenata s najvećim rizikom. Obradom elektroničkih medicinskih kartona u Tajvanu identificirali su sve pacijente koji su primali terapiju kvetiapinom ili haloperidolom i imali i početni elektrokardiogram (EKG) i EKG nakon uvođenja terapije. Ispitivanjem su potvrdili da u ispitanoj populaciji postoji povezanost između upotrebe kvetiapina ili haloperidola i povećanog rizika od ISS-a, slično ranije prijavljenim rezultatima.(5)

Analiza EKG-a prije i nakon početka uzimanja lijekova pokazala je povećanje korigiranog QT (QTc) intervala od +8,3 ± 51,8 ms za korisnike kvetiapina i +8,9 ± 44,0 ms za korisnike haloperidola. Navedene vrijednosti su slične vrijednostima 6-12 ms i 7-13 ms prijavljenima za terfenadin i cisaprid, antihistaminik i gastroprokinetički agens, koji su već povučeni s tržišta. (6, 7)

U usporednoj skupini studije, Wang i suradnici otkrili su da je grupa pacijenata uzimala alprazolam, ne-antipsihotik bez poznatog rizika od značajnog produljenja QT intervala (severe QT prolongation; SQTP) i da je došlo do +5,6 ± 35,2 ms povećanja u QT intervalu. Ovo ukazuje da unutar ove populacije, s prosječnom dobi od ~67 godina, može doći do značajne promjene u QT intervalu tijekom vremena (i povećanje i smanjenje), ali postoji značajan komponenta koja je vjerojatno posljedica izravnog učinka antipsihotika. S obzirom na značajnu varijaciju u QT mjerenjima, vidljivo je da je 13,0% korisnika kvetiapina i 14,2% korisnika haloperidola razvilo SQTP, definiran kao QTc interval > 500 ms ili produljenje QTc intervala za >60 ms u usporedbi s početnom vrijednošću.

Istodobna primjena više lijekova može pogoršati produljenje QT intervala bilo povećanjem opsega hERG bloka (gen čiji je produkt podjedinica kalijskih kanala i čije blokiranje produljuje QT interval) ili suptilnijim interakcijama među lijekovima. (8)

Lijekovi koji su doveli do najvećeg produljenja QTc intervala u korisnika kvetiapina bili su amiodaron (povećanje od +18,2 ms) i dronedaron (povećanje od +33,5 ms), što je u svakom slučaju povećalo pacijentov rizik od razvoja SQTP. Furosemid je također povećao rizik od SQTP-a u bolesnika koji su uzimali kvetiapin (+9,4 ms povećanje QTc intervala). Pacijenti sa SQTP-om također su češće bili starije dobi (>65 godina) i imali hipokalemiju, hipokalcemiju i/ili hipomagnezijemiju, svaki od kojih je poznati faktor rizika za SQTP. (4)

Najvažniji zaključak iz opisane studije je da će do ~10% pacijenata koji uzimaju kvetiapin ili haloperidol razviti SQTP. Stoga bi bilo oportuno napraviti EKG prije i nakon početka uzimanja antipsihotika. Ukoliko je to opcija, može se prekinuti s lijekom koji uzrokuje produljenje QT intervala i pokušati s drugim antipsihotikom. Ukoliko to nije praktično, tada treba obratiti posebnu pozornost na smanjenje drugih čimbenika rizika, kao što je propisivanje drugih lijekova koji mogu pogoršati produljenje QT intervala i biti oprezan zbog eventualnog razvoja hipokalemije.

Kvetiapin i haloperidol imaju učinak ovisan o dozi na hERG blok, (5, 7, 8) a poznato je da rizik od ISS raste kako se povećava doza antipsihotika. (5) Ograničenje studije bilo je to što je proučavana dobna skupina bila relativno stara (67 godina) i uključivala je samo mali broj pacijenata u kasnim tinejdžerskim/dvadesetim godinama, kada se shizofrenija često prvi put dijagnosticira i kada se započne uzimanje antipsihotika. Shodno tome, ne možemo striktno ekstrapolirati podatke iz ove studije i primijeniti ih na ovu mlađu populaciju koja će vjerojatno imati manje komorbiditeta. Ipak, ova studija predstavlja važan korak naprijed u praćenju SQTP-a u kliničkoj praksi,a njeni podaci naglašavaju potrebu opreza za SQTP kod pacijenata koji uzimaju antipsihotike.

QT interval je faza EKG-a koja prikazuje vrijeme od početka QRS kompleksa do kraja T vala i predstavlja ventrikulsku depolarizaciju i repolarizaciju. QT interval bi se trebao mjeriti ručno, u odvodu 12-kanalnog EKG-a koji najbolje prikazuje kraj T vala (najčešće II, V5 ili V6), od početka QRS kompleksa pa do kraja T vala. Manji U-valovi (<0,1 mV) trebaju biti isključeni iz mjerenja, dok se veći U-valovi, koji se stapaju s T- valovima, uključuju u mjerenje. Trebala bi se izračunati prosječna vrijednost QT intervala u 3-5 srčanih ciklusa. Kraj T-vala određuje se točkom sjecišta između linije nacrtane na maksimalnom padu T-vala i izoelektrične linije. Na kraju, QT interval trebao bi biti prilagođen frekvenciji pulsa 60/min da bi se dobio korigirani QT interval (QTc) [9].