Suvremeni pristup liječenju dislipidemije

Prema aktualnim smjernicama Europskog kardiološkog društva (ESC – European Society of Cardiology) cilj liječenja dislipidemije je i dalje dominantno određen prema ukupnom kardiovaskualrnom riziku o čemu je detaljnije pisano u prethodnom članku o dislipidemiji. Kombinacija nefarmakoloških mjera, primjena hipolipemika i kontrola komorbiditeta je ključna u kontroli dislipidemije.

Nefarmakološke mjere su početak i temelj liječenja dislipidemije i mogu se svesti na tri stvari: dobru prehranu, redovitu tjelesnu aktivnost i prestanak pušenja. Iako su u teoriji sve tri mjere odmah primijenjive, implementacija istih je teška zbog prevalentnih dugogodišnjih nezdravih obrazaca življenja pacijenata, nepovoljnog okruženja za trajne promjene i zaokret u etabliranim životnim navikama, nužnog izlaska iz zone ugode uz, na kraju, odsutstvo brzih učinaka i rezultata. Razgovor, edukacija i podupiranje promjena u ovom pogledu spadaju svakako u domenu djelovanja liječnika i drugih zdravstvenih djelatnika. Zajedno s pacijentom treba postaviti realne ciljeve jer jedino tako će biti moguće očekivati pomak na bolje i napredak. Negativna bilanca unosa i potrošnje kalorija kombinacijom dijete i fizičke aktivnosti kod ljudi s prekomjernom tjelesnom masom može poboljšati lipidogram. I kod ljudi koji nemaju višak kilograma, redovna fizička aktivnost umjerenog intenziteta može djelovati povoljno na lipidni profil. Pod fizičkom aktivnošću misli se barem na hodanje umjereno bržim tempom od 30 minuta kroz većinu dana u tjednu. Dijetom i tjelovježbom se ukupna vrijednost LDL-a (engl. low-density lipoproteins) može prosječno smanjiti oko 25%. Način na koji bi se trebala prilagoditi dijeta kod bolesnika s dislipidemijom je prikazan na tablici 1. Učinkovitost nefarmakoloških mjera i glavnih korištenih hipolipemika i njihovih kombinacija na redukciju LDL-a je prikazan na tablici 2.

Da statini smanjuju kolesterol se zna već više od 35 godina, a da time mogu smanjiti incidenciju infarkta i smrti gotovo 30 godina. Njihov učinak, sigurnost, dugogodišnje iskustvo u primjeni, dostupnost i cijena ih čine i dalje lijekovima prvog izbora za liječenje povišenog kolesterola, ali i povišenih triglicerida. Ukratko, statini inhibiraju enzim 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzim A reduktazu (HMG-CoA) koji sudjeluje u sintezi kolesterola. Osim učinka na sintezu kolesterola, statini imaju i tzv. pleiotropne učinke na negativne efekte aterotromboze. U te pleiotropne učinke statina koji su ovisni o dozi ubrajamo između ostalog stabilizaciju endotelne funkcije, smanjenje upalne reakcije, stabilnost aterotrombotskog plaka i blagu inhibiciju trombocita. Učinak statina jest i povišenje koncentracije LDL receptora na staničnoj membrani hepatocita, što pridonosi boljem uklanjanju LDL-a iz cirkulacije. Benefit redukcije LDL kolesterola statinima se pokazao konzistentnim u multiplim randomiziranim studijama u primarnoj i u sekundarnoj prevenciji srčanožilnih bolesti. U Republici Hrvatskoj trenutno imamo registrirana četiri statina: atorvastatin, simvastatin, fluvastatin i rosuvastatin te se svi nalaze na listi lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (HZZO). Endogena sinteza kolesterola uglavnom se zbiva noću, pa se statini s kratkim poluvremenom eliminacije trebaju uzimati navečer (simvastatin i fluvastatin), dok one s dužim poluvremenom eliminacije je moguće uzeti u bilo koje doba dana (atorvastatin i rosuvastatin). Atorvastatin i rosuvastatin u visokim dozama (atorvastatin 40-80 mg, rosuvastatin 20-40 mg) mogu smanjiti razinu kolesterola za 50-60%, a triglicerida za 25-30% dok je učinak simvastatina i fluvastatina skromniji te se između ostaloga i zbog toga mnogo rjeđe i koriste u odnosu na atorvastatin i rosuvastatin. Diljem svijeta, par je stotina milijuna ljudi na statinima. Dio bolesnika neće uz maksimalnu ili vršnu tolerabilnu dozu statina doseći ciljne vrijednosti LDL-a te će kod takvih pacijenata biti potrebno pojačati terapiju s drugim hipolipemikom.

Strah od statina i nuspojave

Nerijetko susrećemo pacijente koji zaziru od uporabe statina koji im je preporučen. Najčešće je razlog za navedeno bojazan od neželjenih učinaka (koje mnogi ne znaju točno objasniti) i podcjenjivanje koristi koju uzimanje statina donosi. Ovo je vrlo bitno pitanje jer direktno utječe na ishod liječenja ako pacijent ne uzima lijek. O učinku statina na smanjenje kolesterola i kardiovaskularne smrtnosti je u tekstu već govoreno. Statini se generalno dobro podnose, no mogu, kao i svi lijekovi izazvati određene nuspojave. U opservacijskim studijama je prijava miopatije bila oko 10-15%, no u slijepim studijama nije bilo razlike u navedenoj nuspojavi između statina i placeba. Najopasnija nuspojava, rabdomioliza, vrlo je rijetka i javlja se u 0,004% slučaja. Neki od čimbenika rizika za rabdomiolizu su starija dob, lošija funkcija bubrega i jetre, polifarmacija, visoka doza statina i niska tjelesna masa. Blaga elevacija jetrenih enzima se događa u 0,5-2,0% pacijenata i uglavnom ne utječe na pogoršanje jetrene funkcije. Pacijenti pod statinom imaju nešto povišen rizik za razvoj šećerne bolesti. Studije su pokazale da je za jedan slučaj nastalog dijabetesa od statina potrebno otprilike 255 ljudi liječiti tijekom četiri godine što ne može prevagnuti korist njihovog uzimanja. Rizik za nastanak šećerne bolesti je veći kod pretilih, starijih i onih na visokoj dozi statina. Kroz godine, statine se dovodilo u vezu i s nastankom drugih stanja i bolesti kao što su malignomi, popuštanje srca ili kognitivno propadanje, no studije navedene povezanosti nisu dokazale.

Ezetimib se dodaje u terapiji uz statin kada maksimalna doza statina ili vršna tolerabilna doza statina ne reducira LDL do ciljne vrijednosti. Postoje i fiksne kombinacije atorvastatina i rosuvastatina s ezetimibom koji se daje u jednoj dozi od 10 mg. Ezetimib inhibira apsorpciju kolesterola u crijevima, a time neizravno dovodi i do porasta gustoće LDL receptora na hepatocitima i bolje eliminacije LDL-a iz krvotoka.

PCSK9 inhibitori su odobreni za liječenje dislipidemije 2015. godine. To su dva monoklonalna protutijela na PCSK9 enzim (proprotein-konvertaza subtilisin/keksin tip 9) koji sudjeluje u razgradnji LDL-receptora – alirokumab i evolokumab. Ukratko, blokiranjem PCSK9 enzima, manje će LDL receptora biti razgrađeno te će se time više LDL-a izvući iz cirkulacije. Izrazito su efikasna terapijska opcija u liječenju hiperlipidemije. Oba lijeka su ispitana u visokorizičnim pacijentima koji usprkos maksimalnoj ili vršnoj tolerabilnoj dozi statina i ezetimibu nisu dostizali ciljnu vrijednost LDL-a. PCSK9 inhibitori su uspjeli kod tih pacijenata dodatno sniziti LDL za 50-60% i značajno smanjiti stopu neželjenih događaja kao što su infakrt miokarda, moždani udar i smrt. Važno obilježje ovih lijekova je njihova jednostavna primjena uz raspored doziranja jednom u dva tjedna ili jednom mjesečno. Najčešće opisane nuspojave PCSK9 inhibitora su bile nazofaringitis, infekcije gornjega dišnog sustava, simptomi nalik gripi i bol u leđima. Lijek se primijenjuje subkutanom injekcijom, a reakcije na ubodnom mjestu su se pojavile u 2 % ispitanika na alirokumabu i 4 % na evolokumabu. Alirokumab je dostupan za supkutanu primjenu u dozama od 75 i 150 mg svaka dva tjedna i 300 mg jednom mjesečno. Evolokumab je za supkutanu primjenu dostupan u 2 rasporeda doziranja od 140 mg svaka dva tjedna ili 420 mg jednom mjesečno. Oba rasporeda doziranja imaju približno jednak učinak na sniženje vrijednosti plazmatskog LDL-a. Injekcija se može supkutano primjeniti u bedro, trbuh i vanjski dio nadlaktice. HZZO aktualno odobrava primjenu PCSK9 inhibitora u slijedećim indikacijama:

1. za bolesnike s heterozigotnom porodičnom hiperkolesterolemijom bez aterosklerotske kardiovaskularne bolesti kod kojih su vrijednosti LDL-a više od 5 mmol/L unatoč liječenju maksimalno podnošljivom dozom potentnog statina (rosuvastatin/ atorvastatin) i ezetimibom u dozi od 10 mg;
2. za bolesnike s heterozigotnom porodičnom hiperkolesterolemijom, koji imaju aterosklerotsku kardiovaskualrnu bolest i koji unatoč liječenju maksimalno podnošljivom dozom potentnog statina (rosuvastatina/ atorvastatina) i ezetimibom u dozi od 10 mg imaju vrijednosti LDL-a više od 2,6 mmol/L;
3. za bolesnike s preboljenim akutnim koronarnim sindromom kod kojih su vrijednosti LDL-a više od 2,6 mmol/L unatoč liječenju maksimalno podnošljivom dozom potentnog statina (rosuvastatin/ atorvastatin) i ezetimibom u dozi od 10 mg.

Heterozigotna porodična hiperkolesterolemija se potvrđuje ukoliko pacijent ima 6 ili više bodova prema kriterijima »Dutch Lipid Clinic Network«. Liječenje s PCSK9 inhibitorom se može započeti unutar 12 mjeseci od akutnog događaja ako je indikacija preboljeni akutni koronarni sindrom. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove svakih 6 mjeseci kroz prvu godinu dana, a nakon toga svakih 12 mjeseci liječenja prema preporuci specijalista endokrinologa, kardiologa ili internista.

Inklisiran je registriran za liječenje dislipidemije krajem 2020. godine. To je mala interferirajuća ribonukleinska kiselina (siRNA – engl. small interfering RNA) koja priječi jetrenu proizvodnju PCSK9. Primijenjuje se supkutano u abdomen, nadlakticu ili bedro. Preporučena doza je 284 mg u obliku jedne potkožne injekcije: inicijalno, ponovno nakon 3 mjeseca, a zatim svakih 6 mjeseci. Inklisiran snižava dodatno LDL za otprilike 50% i dobro se podnosi. Nuspojave su generalno bile slične u odnosu na placebo. Blage reakcije kože na mjestu primjene lijeka su bile češće kod inklisirana. Inklisiran je također dostupan u Hrvatskoj i ima iste HZZO preporuke i smjernice kao i PCSK9 inhibitori.

Postoje i druge vrste hipolipemika no u znatno su manjoj ili nikakvoj uporabi zbog slabije učinkovitosti i/ili neželjenih nuspojava osobito u kontekstu razvoja moderne efikasne terapije s PCSK9 inhibitorima i inklisiranom. Zbog navedenog i u svrhu konciznosti članka, o istima se neće detaljno govoriti.

Moderno liječenje dislipidemije zahtijeva adekvatnu procjenu kardiovaskularnog rizika i određivanje ciljne redukcije kolesterola, trajnu primjenu nefarmakoloških metoda za poboljšanje lipidograma te započinjanje i postepeno dodavanje statina, ezetimiba i PCSK9 inhibitora/inklisirana. Adekvatnom terapijom i adherencijom te kontrolom komorbiditeta može se očekivati veći udio pacijenata s ciljnim vrijednostima LDL-a i boljim kliničkim ishodima.

atorva – atorvastatin; LDL – lipoproteini niske gustoće (engl. low density lipoproteins); PCSK9 – proprotein konvertaza suptilizin/keksin tipa 9; rosuva – rosuvastatin