Statini: temelj prevencije i liječenja kardiovaskularih bolesti

Povezanost između kolesterola i nastanka aterosklerotske kardiovaskularne bolesti  toliko je fascinirala zagovornike medicinske znanosti da je do sada dodijeljeno nekoliko Nobelovih nagrada za istraživanja ovog područja.

Godine 1976. otkrivena je molekula iz Penicillium citrinuma koja je inhibirala enzim 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktazu (HMG CoA reduktaza) u jetri i dovela do smanjenja kolesterola u plazmi. Međutim, ovaj određeni agens, mevastatin (ili kompaktin), nije prošao ispitivanja sigurnosti na životinjama.Godine 1978. Alfred Alberts otkrio je lovastatin iz Aspergillus terreusa, koji je prošao ispitivanja sigurnosti na životinjama i podvrgnut kliničkim ispitivanjima. Nakon toga otkriveni su mnogi novi statini (poznati kao inhibitori HMG CoA reduktaze), uključujući polusintetski simvastatin i sintetski atorvastatin. Dana 1. rujna 1987. FDA odobrila je lovastatin kao prvi statin u Sjedinjenim Državama. Simvastatin je odobren u Švedskoj 1988. godine. Nakon toga razvijeni su pravastatin (1991.), fluvastatin (1994.), atorvastatin (1997.), cerivastatin (1998.), rosuvastatin (2003.) i pitavastatin (2009.).

Smanjenje kolesterola u krvi ovisi o pojedinom statinu i njegovoj dozi. Tako 10 mg atorvastatina ili 5 mg rosuvastatina postiže 35% smanjenje LDL kolesterola, dok maksimalne terapijske doze od 80 mg atorvastatina i 40 mg rosuvastatina smanjuju LDL-k za 50% odnosno 55%. Ovaj učinak nije povezan s hidrofilnošću ili lipofilnošću statina već je potentnost statina za snižavanje kolesterola izravno  povezana s brojem veza koje uspostavljaju s katalitičkim mjestom HMG CoA reduktaze.

Mnoga ispitivanja, koja su koristila različite statine, dokazala su blagotvorne učinke statina u primarnoj prevenciji aterosklerotske bolesti.

U studiji prevencije koronarne ateroskleroze Air Force/Texas (AFCAPS/TexCAPS), 5705 pacijenata s LDL-k 150 mg/dl (3.88 mmol/L) primalo je lovastatin 20–40 mg/dan u odnosu na placebo. Terapeutska skupina postigla je LDL-k ispod 110 mg/dl (2.8 mmol/L)  tijekom 5,2 godine sa smanjenjem primarnog ishoda prvog akutnog velikog koronarnog događaja za 37% (p < 0,001).

U ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Armispitivanju) s  10 335 pacijenata s visokim rizikom bez aterosklerotkse bolesti primalo je atorvastatin 10 mg/dan u odnosu na placebo. LDL-k  je sa 133 mg/dl (3.44 mmol/L) snižen na  na 99 mg/dl (2.56 mmol/L) u skupini s atorvastatinom. Tijekom 3,3 godine, primarni ishod nefatalnog infarkta miokarda (IM) i fatalne koronarne bolesti srca (KBS) smanjen je za 36% (p < 0,0005).

U studiji JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) uključeno je 17 802 bolesnika s LDL-C ispod 130 mg/dl (3.36 mmol/L) i C-reaktivnim proteinom (CRP) iznad 2 mg/dl kojima je dano 20 mg/dan rosuvastatina u odnosu na placebo. Studija je prerano prekinuta nakon 1,9 godina zbog izrazite koristi od 44% smanjenja glavnih štetnih kardiovaskularnih događaja (MACE) u skupini koja je primala liječenje (p < 0,0001).

U studiji CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study )  ispitivanju  s 2838 ispitianika s dijabetesom  bez poznate kardiovaskularne bolesti davan je atorvastatin od 10 mg/dan u odnosu na placebo. Ispitivanje je prerano prekinuto nakon 3,9 godina zbog 36%-tnog smanjenja (p < 0,001) prvog većeg kardiovaskularnog događaja u skupini koja je primala statine.

Statini su također ispitani u indikacijama sekundarne prevencije kod pacijenata s poznatom aterosklerotskom bolesti te su  postigli  još veći uspjeh u usporedbi s primarnom prevencijom.

U skandinavskoj studiji (4S – Scandinavian Simvastatin Survival Study), 4444 pacijenata s poznatom KVB-om podijeljeno je u skupine koje su primale simvastatin 20-40 mg/dan i placebo. U praćenju od 5,4 godine, primarni cilj smrtnosti od svih uzroka smanjen je za 30% (p < 0,0003).

U  HPS ispitivanju (The Heart Protection Study), 22 536 pacijenata s poznatom KVB-om primalo je ili simvastatin 40 mg/dan ili placebo tijekom 5 godina. Primarni cilj velikog vaskularnog događaja smanjen je za 24% (p < 0,0001).

Nakon što je dobrobit terapije statinima u snižavanju LDL-k-a čvrsto utvrđena, istraživači su započeli istraživanje mogućnosti povećanja intenziteta terapije statinima radi postupnog povećanja koristi.

U studiji PROVE-IT TIMI 22, 4162 pacijenta s akutnim koronarnim sindromom primalo je atorvastatin u dozi od 40 mg/dan ili 80 mg/dan. Nakon 30 mjeseci praćenja, MACE je smanjen za 16% (p < 0,005) s većom dozom atorvastatina.

U studiji TNT, 10 001 pacijent s poznatom koronarnom bolešću srca primalo je 80 mg u odnosu na 10 mg atorvastatina dnevno. Prvi veliki kardiovaskularni događaj smanjen je za 22% (p < 0,001) u skupini s većom dozom.

Nadalje, meta-analiza 174 000 sudionika iz 27 randomiziranih kontroliranih ispitivanja statina otkrila je da je za svako smanjenje LDL-k-a od 40 mg/dl (1 mmol/l) došlo do smanjenja MACE-a od 20-25% i smanjenja smrtnosti od svih uzroka od 10%. Dodatnih 15% povećane koristi od MACE-a uočeno je kod intenzivne terapije statinima sa smanjenjem početnog LDL-C-a od 35-50% u usporedbi s terapijom niskim dozama. Korist od smrtnosti od svih uzroka uglavnom je pridonijela smanjenju smrtnosti od ishemijske bolesti srca za 20%.

Provedeno je nekoliko ispitivanja kako bi se vidjeli učinci prethodnog unosa statina na ishode perkutane koronarne intervencije (PCI). Od 2004. godine proveden je niz studija iz Italije, uključujući ARMYDA-Original, ARMYDA-CAMs, NAPLES I-II, ARMYDAACS, ARMYDA-RECAPTURE, ARMYDA-AMI, te korejske studije s pacijentima s  infarktom miokarda ( STEMI i NSTEMI0, kako bi se istražio ovaj aspekt. Sveukupno, zaključak je bio da su statini korisni ako se koriste tijekom PCI i da se to uglavnom može pripisati njihovim pleiotropnim učincima.

Međutim, u nedavno objavljenom randomiziranom kliničkom ispitivanju na 4191 pacijentu s AKS-om i planiranim invazivnim liječenjem (SECURE-PCI), rutinska primjena dvije rane doze od 80 mg atorvastatina nije bila superiornija placebu u smanjenju kardiovaskularnih događaja nakon 30 dana (6,2% naspram 7,1%). Svi pacijenti primali su 40 mg atorvastatina tijekom 30 dana počevši 24 sata nakon druge doze ispitivanog lijeka. U podskupini pacijenata sa STEMI-jem koji su podvrgnuti primarnoj PCI, s vrlo kratkim vremenom od početka primjene udarne doze statina do PCI, 80 mg atorvastatina prije i nakon koronarne intervencije pokazalo je značajno smanjenje MACE-a nakon 30 dana.

Statini su trenutno lijekovi prve linije u liječenju obiteljske hiperkolesterolemije (FH) u djece i adolescenata. Kod homozigotne FH s nultim fenotipom, imaju ograničenu ulogu jer nema LDL receptora. FDA je odobrila pravastatin kod djece starije od 8 godina te lovastatin, atorvastatin i simvastatin kod djece starije od 10 godina. Početna zabrinutost zbog poremećaja rasta uzrokovanog statinima u pubertetu nije dokazana u kasnijim studijama. No, zbog vrlo visoke početne vrijednosti LDL-C-a, često je potreban drugi ili treći lijek uz najveću podnošljivu dozu statina kod pacijenata s FH.

Prema smjernicama američkih stručnih društava (ACC/AHA)  iz 2018. o liječenju kolesterola u krvi, pacijenti s kliničkim ASCVD-om trebaju primati statine visokog intenziteta (atorvastatin 40–80 mg dnevno ili rosuvastatin 20–40 mg dnevno) ili maksimalno podnošljivu terapiju statinima s ciljem snižavanja LDL-C-a za 50% ili više. Ako je LDL-C viši od 190 mg/dl u okruženju primarne prevencije, koristi se isti tretman. Statin umjerenog intenziteta (atorvastatin 10–20 mg dnevno, rosuvastatin 5–10 mg dnevno ili pitavastatin 4 mg dnevno) s ciljanim smanjenjem LDL-C-a od 30–49% treba započeti kod inače niskorizičnih pacijenata s dijabetesom starijih od 40 godina. Isto je vrijedilo i za pacijente bez dijabetesa s 10-godišnjim rizikom od ASCVD-a od 7,5% ili više. Kliničari bi trebali biti oprezniji pri propisivanju statina pacijentima starijim od 75 godina.

Europsko kardiološko društvo (ESC) i Europsko društvo za aterosklerozu (EAS) objavili su 2019. godine smjernice za liječenje dislipidemija. U tim smjernicama, terapijski cilj za LDL-C u populaciji s sekundarnom prevencijom ili vrlo visokim rizikom u primarnoj prevenciji postavljen je na <55 mg/dl (1,42 mmol/L). Za primarnu prevenciju visokog rizika cilj je postavljen na 70 mg/dl (1,81 mmol/L), za primarnu prevenciju srednjeg rizika na 100 mg/dl (2,58 mmol/), a za primarnu prevenciju niskog rizika na 116 mg/dl (3 mmol/L). Za osobe s anamnezom kardiovaskularnih događaja, ciljna razina je 40 mg/dl (1,03 mmol/L). Statini su terapija prve linije u svim slučajevima. Predloženo je da se statini i doza odaberu kako bi se postigli ti ciljevi.

Nije neuobičajeno da se ciljna razina LDL-k ne postigne s najvećom podnošljivom dozom statina. To je posebno slučaj jer se ciljne vrijednosti LDL-ku različitim kliničkim scenarijima smanjuju sa svakom novom smjernicom. Ezetimib je preporučena terapija druge linije uz statine. Može se kombinirati s bilo kojim statinom u bilo kojoj dozi, a njegova vlastita doza je konstantna na 10 mg dnevno. Siguran je i općenito dovodi do daljnjih 15-20% smanjenja LDL-k.

Bempedoična kiselina nedavno je odobrena za primjenu kod pacijenata koji ne podnose statine, kao i kod pacijenata s fibromijalgijom (FH). Ima fiksnu dozu od 180 mg dnevno i kompatibilna je sa statinom. Hiperuricemija i ruptura tetive bicepsa poznate su komplikacije i treba ih pratiti. Fibrati se koriste za smanjenje triglicerida, kada oni ostanu visoki čak i nakon što LDL-k postigne ciljnu razinu. Kombinacija statina i fibrata ponecijalno nosi rizik (gemfibrozil naročito)   bubrežnih i jetrenih komplikacija te se treba koristiti s najvećim oprezom i korištenjem niske doze fibrata.

Inačice inhibiranja PCSK9 receptora (evolocumab, alirocumab, inclisiran) su namijenjeni kao ad on terapija za najrizičniju skupinu bolesnika s nereguliranim vrijednostima LDL-k.

Statini su daleko najučinkovitiji agensi za liječenje dislipidemije. Iako prvenstveno snižavaju LDL-k, imaju i pozitivan utjecaj na druge lipidne parametre. Osim toga, statini imaju i lipidno neovisne pleiotropne učinke, što poboljšava zdravlje krvnih žila. Budući  je LDL-k najvažniji medijator aterosklerotske bolesti, statini su glavni izbor za primarnu i za sekundarnu prevenciju. Dodatni lijekovi mogu biti potrebni za daljnje smanjenje LDL-k  ili rješavanje abnormalnosti lipida koje nisu LDL-k, ali statini ostaju primarna terapija. Nuspojave statina su rijetke koje  se mogu ublažiti pravilnim savjetovanjem pacijenta. Rijetko, nuspojave mogu zahtijevati prekid terapije statinima.