Statini i jetra

Ozljede jetre uzrokovana lijekovima (engl. drug induced liver injury, DILI) i biljnim pripravcima iznimno su važne i dobro prepoznate bolesti jetre. Više od 1000 lijekova i biljnih proizvoda povezano je s razvojem DILI-ja. Na globalnoj razini godišnja incidencija DILI-ja kreće se u rasponu od 1.3 do 19.1 slučajeva na 100.000 osoba, a u 30 posto slučajeva razvija se i žutica. DILI je uzrok oko polovice slučajeva akutnog zatajenja jetre u zapadnim zemljama i najčešći razlog povlačenja lijekova s tržišta (oko 32% slučajeva). Svojom prezentacijom DILI može oponašati mnoge akutne i kronične bolesti jetre što često predstavlja izazov u postavljanju dijagnoze ove bolesti.

Jetra je odgovorna za selektivno preuzimanje, koncentriranje, metabolizam i izlučivanje većine lijekova i toksina koji ulaze u tijelo. Glavnina lijekova apsorbiranih iz probavnog trakta je lipofilna i netopiva u vodi. Hepatičkim metabolizmom oni se pretvaraju u vodotopive spojeve, čime postaju lakše izlučivi putem žuči ili bubrežnom filtracijom. Egzogeni proizvodi se u jetri metaboliziraju pretežno kroz dva mehanizma: reakcije faze I i II. Naknadno nastali metaboliti zatim se izlučuju pomoću transportera smještenih na kanalikularnim ili sinusoidskim membranama (reakcije faze III). Lijekovi se obrađuju pomoću različitih topljivih i membranskih enzima, osobito onih povezanih s endoplazmatskim retikulumom hepatocita. Izvorni lijekovi rijetko izravno uzrokuju hepatotoksičnost, ona je u većini slučajeva povezana s njihovim metabolitima.

Svaki lijek ima svoj specifičan enzimatski put biotransformacije, koji može uključivati jedan ili više enzimskih sustava. Genetske varijacije enzima ključnih za metabolizm pojedinih lijekova sve se više prepoznaju kao važan čimbenik u razvoju DILI-ja. One mogu doprinijeti smanjenom metabolizmu, potpunom izostanku metabolizma ili pretjeranom metabolizmu određenog kemijskog spoja. Utvrđeno je da polimorfizmi CYP enzima (citokrom P450) dovode do postojanja pet metaboličkih fenotipova: loši metabolizatori, srednji metabolizatori, normalni metabolizatori, brzi metabolizatori i ultra-brzi metabolizatori. Idiosinkratske reakcije na lijekove u DILI-ju najčešće su posredovane imunološkim mehanizmima. Pri tome je regulacija imunološkog odgovora određena genetski, što može igrati ulogu u personaliziranoj osjetljivosti pojedinca na hepatotoksičnost. I genetske promjene unutar samih hepatocita mogu pridonijeti riziku od jetrene ozljede. Također i dob, spol te okolišni čimbenici (npr. konzumacija alkohola, nutritivni status, interakcije lijekova,…). Istodobna primjena dva ili više lijekova može biti jedan od najvažnijih čimbenika hepatotoksičnosti putem utjecaja na sastavnice CYP sustava. Lijek može djelovati kao inhibitor CYP450 i usporiti metabolizam drugog lijeka, ili može inducirati CYP450 i pojačati metabolizam drugog lijeka. Popis interakcija lijekova s CYP sustavom je vrlo kompleksan i još se istražuje.

Uloga temeljne bolesti jetara u DILI-ju i dalje je predmet rasprave. Aktivnost CYP enzima može biti povećana (rijetko), nepromijenjena ili, u većini slučajeva, smanjena ili znatno smanjena. U akutnim I kroničnim bolestima jetre aktivnost CYP enzima s porastom težine bolesti jetre progresivno se smanjuje. Kao rezultat toga dolazi do povišenih koncentracija lijeka u plazmi i povećanog rizika od nuspojava.

Iako uloga etiologije primarne etiologije bolesti jetre u razvoju DILI-ja nije čvrsto definirana, sve je više dokaza da s metaboličkim sindromom povezana masna bolest jetre (MAFLD) može povećati rizik od DILI-ja ili utjecati na njezinu težinu. Iako se ne smatra da pacijenti s uznapredovalom bolešću jetre imaju nužno i povećan rizik od DILI-ja raznih uzroka, oni koji razviju DILI imaju lošiji ishod zbog smanjene funkcionalne rezerve jetre, s mortalitetom od 16 % u usporedbi s 5.2 % kod bolesnika bez kronične bolesti jetre.

Statini, inhibitori hidroksimetilglutaroil–koencima A (HMG‑CoA) reduktaze, općenito su sigurna skupina lijekova koja se široko koristi diljem svijeta i rijetko je povezana sa značajnom ili teškom hepatotoksičnošću. Lovastatin je bio prvi statin odobren za snižavanje kolesterola u upotrebi od 1987. godine. Od tada je još sedam statina (atorvastatin, fluvastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin i simvastatin) dobilo odobrenje američke Uprave za hranu i lijekove (FDA). Statini su povezani s nekoliko simptomatskih nuspojava neovisnih o dozi: glavobolja, mučnina, osip i smanjen libido, s pojavom od otprilike 10 %. Značajne nuspojave povezane s dozom lijeka uključuju miopatiju, rabdomiolizu i povišene aminotransferaze, s učestalošću od 0.1 %, 0.002 % odnosno 0.2–2.4 %.

U počecima primjene statina pojačan oprez povezan je sa saznanjem o porastu razine serumskih aminotransferaza u čak 20 % pacijenata. Naknadnom analizom utvrđeno je da se uglavnom radi o samoograničavajućim fluktuacijama razine aminotransfreaza. Obično se bilježe u prva 3 mjeseca od početka terapije statinima, u približno 70 % pacijenata uz nastavak terapije vraćaju se na početne vrijednosti, a u ostalim slučajevima na početne vrijednosti se vraćaju nakon prestanka uzimanja lijeka. Izolirana i blaga povišenja aminotransferaza uz primjenu statina, , < 3x iznad gornje granice normale (UNL),  bez povišenih razine bilirubina, nisu klinički ni histološki povezana s akutnim ili kroničnim oštećenjem jetre. Pretpostavlja se da patogenezu asimptomatskih i prolaznih povišenja aminotransferaza u zahvaćenih pacijenata možemo objasniti promjenom u lipidnim membranama hepatocita, koja dovodi do povećane propusnosti membrana i istjecanja jetrenih enzima. Fenomen najvjerojatnije nije specifičan samo za statine jer je opažen I u drugim skupinama lijekova za snižavanje razine lipida. Budući da prethodnim istraživanjima nisu dokazane značajne histopatološke promjene povezane s manjim povišenjima aminotransferaza, ove promjene nedavno su se počele nazivati jetrenim „adaptacijama“ umjesto oštećenjima. Dodatno, u pojašnjenju porasta jetrenih enzima tijekom statinske terapije uvijek je potrebno razmotriti i alternativne mehanizme, poput učinaka eventualnih osnovnih bolesti jetre npr. MAFLD-a, konzumacije alkohola ili ne-statinskih lijekova.

Klinički značajne ozljede jetre statinima vrlo su rijetke  (1-3%). One su definirane je porastom vrijednosti aminotransferaza >3x UNL, potvrđenih ponovljenim laboratorijskim testiranjem i bez prisutnosti alternativne mehanizma jetrene lezije. DILI uslijed primjene statina tipično se prezentira akutnim hepatocelularnim obrascem oštećenja jetre, premda su zabilježeni i miješani ili kolestatski obrasci ozljede (tada uz povišenje i razine alkalne fosfataze). Kod nekih bolesnika sa statin‑induciranom hepatotoksičnošću mogu se pojaviti nespecifična autoantitijela, kao i kliničke, laboratorijske i histološke značajke nalik autoimunom hepatitisu. Nažalost, točni podaci o incidenciji statinima povezanog DILI-ja, preciznim predterapijskim rizicima i patogenetskim procesima povezanim s nastankom DILI-ja ne postoji dovoljno podataka. Unatoč širokoj primjeni statina, akutno zatajenje jetre i smrt vrlo su rijetki.

Prilikom procjene sumnje na oštećenje jetre uzrokovano statinima, za potpunu analizu uzročnosti, koristeći validirane alate poput Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM), nužni su: detaljna medicinska anamneza, laboratorijski testovi, uključujući kompletni metabolički panel, autoimuni markeri, virusni panel i slikovne pretrage jetre, a ponekad i nalaz biopsije jetre.

Imajući u vidu nisku incidenciju statinima povezanog DILI-ja u općoj populaciji, određivanje početnih vrijednosti aminotransferaza indicirano je samo prije započinjanja terapije statinima, s ciljem utvrđivanja elemenata preegzistentne jetrene bolesti. U bolesnika bez ranije kronične bolesti jetre, rutinsko praćenje jetrenih enzima tijekom terapije nije potrebno i ono se provodi samo na indikaciju u slučaju pojave simptoma ili znakova koji upućuju na moguću ozljedu jetre.

Stoga prisutnost kroničnih bolesti jetre uključivo kompenziranu cirozu jetre ne predstavlja kontraindikaciju za primjenu statina. Više kliničkih ispitivanja potvrdilo sigurnost statina u kroničnih hepatoloških bolesnika. Pacijenti koji samo imaju blaga početna povišenja aminotransferazane bez drugih elemenata teže jetrene bolesti nisu pod značajno povećanim rizikom hepatotoksičnosti uz primjenu statina. Jedna od studija obuhvatila je 342 pacijenta liječenih statinom od kojih su mnogi vjerojatno imali MAFLD s hiperlipidemijom (bez prethodnog dokaza o zlouporabi alkohola, hepatitisu B ili C) i početnim povišenjem aminotransferaza (AST > 40 IU/L ili ALT > 35 IU/L, s kohortom od 2245 pacijenata s početnim povišenjem aminotransferaza kojima statin nije prepisan. Analizom rezultata nije utvrđeno značajne razlike između kohorti u incidenciji blagog do umjerenog povišenja aminotransferaza (4.7 vrs 6.4 %) niti u incidenciji teških povišenja (0.6 vrs 0.4 %).¹⁰ Stope povišenja aminotransferaza bile su slične i u kohorti hiperlipidemijskih pacijenata s hepatitisom C i bez njega kojima je također propisan statin. 36‑tjedno randomizirano kontrolirano ispitivanje u kojem je pravastatin 80 mg/dan uspoređivan s placebom u 326 pacijenata s kompenziranom ne-kolestatskom kroničnom bolešću jetre (64 % s MAFLD, 23 % s hepatitisom C) pokazalo je istovjetne dokaze o sigurnosti. Tijekom trajanja ispitivanja, stope povišenja aminotransferaza bile su niske u skupini koja je primala pravastatin i nisu se razlikovale od placeba, a nijedan pacijent nije imao pogoršanje svoje osnovne bolesti jetre. Slično tome, post hoc analiza randomiziranog kontroliranog ispitivanja terapije statinima (uglavnom atorvastatin, 24 mg/dan) nije pokazala dokaze o povećanom riziku za hepatotoksičnost kod pacijenata s početno umjereno abnormalnim vrijednostima jetrenih funkcijskih testova potom liječenih statinima.Ipak, kod bolesnika s cirozom jetre postoji veća varijabilnost razine statina u serumu, stoga se ti lijekovi trebaju primjenjivati opreznije. 

Zbog slabije istraženosti i većeg rizika hepatotoksičnosti, statini su kontraindicirani kod bolesnika s progresivnim oštećenjem i nekontroliranom bolesti jetre – dekompenziranom cirozom (Child Pugh C) i akutnim zatajenjem jetre.

Poseban oprez potreban je u bolesnika s kolestazom. Prisustvo kolestaze dovodi do smanjene sekrecije (faza III) endogenih i egzogenih supstanci. Većina statina se na kraju izlučuje putem žuči, pa se u pacijenata s kolestazom mogu razviti toksične razine metabolita. U maloj studiji na pacijentima s primarnom bilijarnom kolangitisom (PBC) koji su liječeni atorvastatinom, značajna povišenja transaminaza bila su česta.  Razmatrajući indikaciju za primjenu statina u PBC, važno je istaknuti da standardni izračun LDL‑kolesterola ne isključuje lipoprotein X, koji se može nakupljati u kolestazi, ali nije aterogen i stoga nije cilj terapije. Zato terapiju statinima uglavno izbjegavamo kod pacijenata sa značajnom kolestazom, osim ako ne postoje uvjerljive klinički opravdane indikacije poput dokazane aterosklerotske vaskularne bolesti.

U odabiru statina kod hepatoloških bolesnika, važno je istaknuti da rosuvastatin i pravastatin zahtijevaju minimalan metabolizam prije žučne ekskrecije, stoga imaju minimalno promjenjenu farmakokinetiku unatoč smanjenoj funkciji jetre.

U praktičnom smislu, pri započinjanju terapije statinima hepatoloških bolesnika potrebno je razmotriti slijedeće:

• pacijentu istaknuti potrebu potpune apstinencije od alkohola i općenito liječenja osnovne jetrene bolesti
• primjenu statina započeti oprezno, niskom dozom lijeka koji se ne metabolizira u jetri u velikoj mjeri, npr. pravastatin ili rosuvastatin, a dozu potom postupno povećavati u skladu s promjenama razine aminotransferaza
• nakon 4–12 tjedana procijeniti učinkovitost i utjecaj na razine aminotransferaza
  • doza statina može se povećati ako LDL‑C ostaje povišen, a aminotransferaze se nisu dodatno povećale, u pacijenata koji ne dosegnu ciljeve LDL‑C tim pristupom, a u kojima bi daljnje sniženje LDL‑C bilo korisno, oprezno uvesti potentniji statin uz detaljnu raspravu s pacijentom o potencijalnim koristima i rizicima
  • razina aminotransferaza ≥ 3x UNL (ili niža razina u kombinaciji s novonastalim porastom bilirubina) zahtijeva prekid terapije statinom i dodatnu evaluaciju bolesti jetre, u ove skupine bolesnika iznimno ukoliko je maksimalna razina aminotransferaza < 8x UNL, a nakon pauze od 6-12 tjedana prisutan pada razine aminotransferaza < 3x UNL, može se pokušati ponovno uvesti niska doza istog ili druge vrste statina s visokim oprezom i pomnim praćenjem
  • u bolesnika s razinom aminotransferaza < 3x UNL i bez porasta bilirubina nije nužan prekid terapije uz uobičajeno praćenje hepatoloških bolesnika, dodatno određivanje razine aminotransferaza poglavito se preporuča u slučaju pojave simptoma, potrebe za povišenjem doze statina ili promjene vrste statina
• kod bolesnika s opstruktivnom bolešću žučnih putova (npr. PBC) potreban je dodatan oprez zbog smanjenog jetrenog metabolizma statina i prijavljenih slučajeva rabdomiolize poglavito uz lovastatin.

Osim što snižavaju razinu kolesterola, statini imaju pleiotropne učinke, osobito protuupalne, antiangiogene i antifibrotske, koji mogu biti korisni u nekim kroničnim upalnim stanjima. Zanimljivo je istaknuti da prema recentnim istraživanjima kod pacijenata s kompenziranom kroničnom bolešću jetre i cirozom statini čak mogu smanjiti rizik od napredovanja fibroze, portalne hipertenzije, hepatocelularnog karcinoma, krvarenja iz varikoziteta vena, jetrene dekompenzacije i smrtnog ishoda.^,,,  Sve navedeno ukazuje na potrebu razmatranja primjene statina i u bolesnika s dokazanim jetrenim bolestima, ali uz jasnu indikaciju I čvrsto postavljenje ciljeve liječenja.

Statini su općenito sigurni i učinkoviti lijekovi s dokazanim koristima ne samo u smanjenju kardiovaskularnog rizika, već i u mogućem povoljnom djelovanju u prevenciji raznih vrsta raka i metaboličkog sindroma. Općenito statini imaju nizak rizik od nuspojava, pri čemu prednosti u većini slučajeva nadmašuju rizike. Preporučuje se provjera razine jetrenih enzima i razine kreatinin kinaze (CPK) prije započinjanja terapije radi isključenja preegzistentne jetrene bolesti ili mišićne ozljede. Rutinsko praćenje jetrenih testova u općoj populaciji pacijenata, bez prethodne bolesti jetre, tijekom liječenja nije neophodno. Umjesto toga, takvo testiranje treba provoditi samo ako se pojave simptomi ili znakovi koji upućuju na moguću ozljedu jetre.

Prisutnost kroničnih bolesti jetre uključivo kompenziranu cirozu jetre ne predstavlja kontraindikaciju za primjenu statina, ali se savjetuje pojačan nadzor. U odabiru statina kod hepatoloških bolesnika, važno je istaknuti da rosuvastatin i pravastatin zahtijevaju minimalan metabolizam prije žučne ekskrecije, stoga imaju minimalno promjenjenu farmakokinetiku unatoč smanjenoj funkciji jetre. Zbog slabije istraženosti i većeg rizika hepatotoksičnosti, statini su kontraindicirani kod bolesnika s progresivnim oštećenjem i nekontroliranom bolesti jetre – dekompenziranom cirozom (Child Pugh C) i akutnim zatajenjem jetre.