Rosuvastatin i interakcije

Ateroskleroza je vodeći uzročni faktor nastanka i razvoja kardiovaskularnih bolesti (1), a aterosklerotska kardiovaskularna bolest glavni je uzrok smrtnosti u svijetu (2). Smatra se da je ateroskleroza uzrokovana višestrukim čimbenicima, uključujući genetske i okolišne čimbenike. Postoje mnogi poznati čimbenici rizika za aterosklerozu, uključujući hiperkolesterolemiju, arterijsku hipertenziju, dijabetes mellitus i pušenje, koji su uključeni u patogenezu ateroskleroze (3).

Statini su lijekovi koji učinkovito smanjuju razinu kolesterola i lipoproteina niske gustoće (LDL), smanjujući tako rizik od razvoja ateroskleroze i kardiovaskularne bolesti. Statini su inhibitori 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A reduktaze koji inhibiraju put mevalonata (4).

Rosuvastatin je statin novije potentnije generacije statina koji je dobro poznat po svojim hipolipidemijskim svojstvima (5). Prema zadnjim podacima njegova upotreba se svake godine povećava te je trinaesti najčešće korišten lijek u SAD-u (6). S obzirom da je danas medicina daleko napredovala, pacijenti se bolje liječe i dulje žive te je povećan broj pacijenata koji svakodnevno koriste veći broj lijekova (politerapija). Istodobno treba pripaziti na međusobne interakcije između lijekova te da ne dođe do polipragmazije.

Pacijenti koji boluju od HIV-a mogu koristiti inhibitore proteaze kao što su ritonavir, lopinavir, sakvinavir i atazanavir koji inhibiraju OATP-1B1, prijenosni protein koji je isto uključen u unos rosuvastatina u jetrene stanice. To dovodi do povećanih koncentracija rosuvastatina u serumu u pacijenata koji uzimaju inhibitore proteaze. Preporučuje se primjena nižih doza rosuvastatina u bolesnika koji uzimaju inhibitore proteaze (7). Jednako tako djeluju i gemfibrozil (2 puta veće koncentracije) i ciklosporin (7 puta veće koncentracije) (8).

Regorafenib, inhibitor višestrukih receptorskih tirozin kinaza povećava 3.8 puta učinak rosuvastatina te sinergistički antiproliferativni i proapoptotski učinak pozitivno djeluje na liječenje kolorektalnog karcinoma (9).

Direktni antivirusni lijekovi koji se koriste za liječenje HCV kao simeprevir, velpatasvir, ombitasvir i grazoprevir povećavaju učinak rosuvastatina za oko 2.5 puta.

Nekoliko manjih studija i case reportova je pokazalo da istodobna primjena tikagrelora s rosuvastatinom može povećati sustavnu izloženost rosuvastatinu i rizik od rabdomiolize izazvane rosuvastatinom. Predloženo je nekoliko mehanizama poput toga da tikagrelor smanjuje bubrežnu funkciju ili inhibira polipeptide koji prenose organske anione te povećava koncentraciju rosuvastatina, ali još su potrebna dodatna istraživanja se da to utvrdi (10).

Upotreba antacida smanjuje plazmatsku koncentraciju rosuvastatina (8). Antacidi mogu oslabiti apsorpciju lijeka adsorpcijom ili kelacijom lijeka. S obzirom da je rosuvastatin karboksilna kiselina (kalcijeva sol), moguće je da istodobna primjena s antacidima mijenja njegovu apsorpciju i utjeće na farmakokinetička svojstva rosuvastatina (11).

Prije se smatralo da makrolidi, a među njima pogotovo eritromicin smanjuju koncentraciju rosuvastatina inhibiranjem izoenzima CYP3A4 i transportera OAT1B što uzrokuje povećanu izloženost rosuvastatinu. Ali, posljednja istraživanja su pokazala da eritromicin izvaziva blago klinički neznačajno smanjenje koncentracije rosuvastatina, što bi moglo biti posljedica povećane pokretljivosti crijeva koja uzrokuje blago smanjenje apsorpcije rosuvastatina, a ne zbog inhibicije izoenzima CYP3A4 (12).

Rosuvastatin uzrokuje povećanu koncentraciju varfarina u krvi. Prema zadnjim istraživanjima primjena rosuvastatina među pacijentima koji koriste varfarin dovodi do manjeg povećanja INR-a (0.30). Mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen (13).

Prije se smatralo da korištenje rosuvastatina smanjuje koncentraciju egzogenog estrogena ili progestina kao što je etinilestradiola, ali zadnja istraživanja pokazuju da se rosuvastatin može primjenjivati ​​zajedno bez smanjenja koncentracije egzogenog estrogena ili progestina u plazmi. Smatra se da je to zbog odsutnosti indukcije CYP3A4 rosuvastatinom (14).

Prema zadnjim znanstvenim istraživanjima diuretici tj. furosemid se može koristiti zajedno s rosuvastatinom. Koadministracija furosemida s rosuvastatinom nije značajno promjenila biodostupnost rosuvastatina te sukladno tome nema kontraindikacija (15).

Kad se rosuvastatin daje skupa s aldosteronom postoje pojedine studije koje navode da postoji interakcija zbog inhibicije P-glikoproteina diuretikom, što može dovesti do povećanja razine statina u plazmi. Međutim, drugi autori smatraju da je ova interakcija od ograničene kliničke važnosti (16).

SGLT2 inhibitori sve se više koriste za liječenje dijabetes melitusa tipa 2, kroničnog zatajenja srca i kronične bubrežne bolesti, a uobičajena je istodobna primjena sa statinima. Dok farmakokinetičke studije na zdravim subjektima nisu pokazale klinički značajne promjene u razinama statina tijekom istodobne primjene SGLT2 inhibitora, objavljeni prikazi slučajeva i farmakološka obrazloženja podržavaju mogućnost interakcije. Temeljni mehanizmi mogu biti farmakokinetički ili farmakodinamički, a čini se da je canagliflozin SGLT2 inhibitor s najvećim potencijalom interakcije. Potrebna su daljnja istraživanja, uključujući farmakoepidemiološke studije u ‘stvarnom svijetu’ kako bi se bolje razumjelo kliničko značenje ove moguće interakcije, ali za sada nema kontraindikacije za njihovu primjenu (17).

Acetilsalicilna kiselina i rosuvastatin se primjenjuju često zajedno kod pacijenata s kardiovaskularnih bolesti. Kombinirana primjena acetilsalicilne kiseline i rosuvastatina učinkovitija je od upotrebe same acetilsalicilne kiseline u prevenciji kardiovaskularnih bolesti. Rosuvastatin je pokazao signifikantnije učinke u ukupnoj i pojedinačnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti u usporedbi s drugim statinima u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (18). Pronađena je interakcija između acetilsalicilne kiseline i rosuvastatina u dijabetičkih miševa pri čemu acetilsalicilna kiselina smanjuje sposobnost rosuvastatina da ublaži upalu i aterosklerozu, ali se klinički efekt i djelovanje te interakcije kod ljudi tek još treba istražiti (19).

Liječenje beta blokatorima i rosuvastatinom učinkovito je u smanjenju arterijskog krvnog tlaka i LDL kolesterola i sigurno je u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i hiperkolesterolemijom. Prilikom koadministracije ne smanjuje se efekt smanjenja arterijskog krvnog tlaka ili učinka svakog lijeka na snižavanje LDL kolesterola (20). Osim indikacija za smanjenje kardiovaskularne smrtnosti kod pacijenata s ishemijskom bolesti srca kombinacija statina i beta-blokatora u bolesnika s kirurškom operacijom aneurizme abdominalne aorte povezana je sa smanjenom učestalošću perioperativne smrtnosti i nefatalnog infarkta miokarda, osobito u bolesnika s najvećim rizikom (21).

S obzirom na mali broj nuspojava i interakcija s drugim lijekovima rosuvastatin je relativno siguran lijek i dobro se podnosi, ali treba znati za interakcije s ostalim lijekovima kako bi pacijentima ponudili optimalno liječenje.