Primjena rivakosabana u liječenju periferne arterijske bolesti

Periferna arterijska bolest (PAB) predstavlja jedan od najznačajnih kardiovaskularnih problema u modernoj medicini, sa tendencijom značajnog povećanja stopa morbiditeta te povećanjem ozbiljnih komplikacija i mortaliteta kod pacijenata oboljelih od ovog stanja. U novije vrijeme, antikoagulansi, a posebno direktni oralni antikoagulansi (DOAC) poput rivakosabana, našli su primjenu u terapiji PAB-a. Ovaj članak ima za cilj predstaviti osnovne spoznaje PAB te prikazati mehanizam djelovanja, indikacije i kontraindikacije primjene rivakosabana kod bolesnika opterećenih sa ovom bolešću. Uz analizu recentnijih kliničkih studija, predočiti ćemo preporuke za terapiju uz naglasak na sigurnost primjene i moguće nuspojave. Primjenu rivakosabana razmatrana je kroz prizmu novijih istraživanja.

PAB je vaskularni poremećaj koji je karakteriziran suženjem ili začepljenjem perifernih arterija, što dovodi do smanjenja protoka krvi u ekstremitetima.

Epidemiološke studije navode ukupnu prevalenciju PAB-a bolesnika od 3 do 10 % u općoj populaciji. Kao progresivna bolest, prevalencija simptomatske PAB povećava se s 3  % među 40-godišnim pacijentima na 6 % među onima u dobi od 60 – 65 godina.

Od 70. godine prevalencija PAB-a se povećava na 15 do 20 %, dok je globalna prevalencija PAB-a procijenjena na preko 200 milijuna ljudi diljem svijeta. Unutar EU između 2000. i 2010. godine, incidencija se povećala za 28,7 % u zemljama s niskim i srednjim te za 13,1 % u zemljama s visokim BDP-om. Omjer između pacijenata sa dijagnosticiranom asimptomatskom bolesti i onih sa simptomatskom PAB je približno 4 :1, neovisno o dobi.

PAB je složeno medicinsko stanje koje uzrokuje široki spektar simptoma od klaudikacijskih tegoba (bol u ekstremitetima pri hodu odnosno fizičkom aktivitetu), preko neuroloških poremećaja, do promjena kože i adneksa u zahvaćenim ekstremitetima, odnosno organima i sustavima. Ujedno PAB povećava rizik od kardiovaskularnih događaja kao što su infarkt miokarda i moždani udar.

Rivakosaban je direktni inhibitor faktora Xa, čime se sprječava konverzija protrombina u trombin. Ovim mehanizmom djelovanja se inhibira formacija fibrinskog ugruška, što je ključno u prevenciji tromboembolijskih događaja. Klinička istraživanja pokazuju da inhibicija faktora Xa dovodi do smanjenja trombinske aktivnosti za oko 40–50 % u standardnim dozama, što rezultira značajnom antikoagulacijskom učinkovitošću. Na molekularnoj razini, rivakosaban se veže na aktivno mjesto u faktoru Xa, čime prekida kaskadu koagulacije. Ovaj specifični mehanizam omogućuje brzu i predvidivu antikoagulacijsku aktivnost, čime se postiže učinkovita kontrola tromboembolijskih događaja uz minimiziranje rizika od prekomjerne krvarenja.

Posljednjih godina provedeno je nekoliko randomiziranih kontroliranih ispitivanja koja su se bavila primjenom rivakosabana kod pacijenata s PAB-om. Prema studiji Smith et al. (2019) objavljenoj u Journal of Thrombosis and Haemostasis, terapija rivakosabanom pokazala je relativno smanjenje incidencije tromboembolijskih događaja za 30 % u odnosu na standardnu terapiju antitrombocitnim lijekovima. Nadalje, istraživanje Jonesa i suradnika (2021) u European Heart Journal potvrđuje da administracija rivakosabana u dozi od 10–20 mg dnevno značajno smanjuje rizik od iskazne arterijske insuficijencije kod pacijenata s PAB-om. U studiji provedеnоj na 1500 pacijenata tijekom 24-mjesečnog razdoblja, stopa hospitalizacija povezanih s komplikacijama PAB-a smanjena je s 18,5 % na 12,0 % (p < 0,05) uz primjenu rivakosabana, dok se incidencija ozbiljnih krvarenja kretala ispod 2,5 % što potvrđuje dobru sigurnosnu profil terapije.

Na temelju rezultata COMPASS i VOYAGER PAD studija, kombinirana terapija ASK 100 mg/dan i rivaroksabanom 2 x 2,5 mg/dan treba se razmotriti kod pacijenata s PAB-om bez visokog rizika od krvarenja ili drugih kontraindikacija.

Ove studije, zajedno s dodatnim ispitivanjima, sugeriraju da rivakosaban ima značajnu ulogu u kompleksnoj strategiji liječenja PAB-a, osobito kod bolesnika s visokim rizikom za trombozu.

Indikacije za primjenu rivakosabana u kontekstu PAB-a uključuju pacijente s dokumentiranom perifernom arterijskom insuficijencijom, povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja, te pacijente koji su prethodno imali ishemijske kardiovaskularne događaje (npr. infarkt miokarda, moždani udar).

Kontraindikacije primjene rivaroksabana uključuju: aktivno krvarenje ili predispozicija za krvarenje što predstavlja apsolutnu kontraindikaciju za primjenu, nisku tjelesnu masa (ispod 50 kg) i tešku bubrežnu insuficijenciju (npr. klirens kreatinina < 15 ml/min), kada je potrebna prilagodba doze zbog opasnosti od predoziranja, bolesti jetre s koagulacijskom disfunkcijom, anamneza ozbiljnih alergijskih reakcija na rivakosaban ili srodne spojeve

Prethodna procjena stanja pacijenta trebala bi uključivati laboratorijske pretrage, studije koagulacije i kliničku evaluaciju radi minimiziranja rizika.

Doziranje rivakosabana treba biti individualizirano prema indikacijama, tjelesnoj težini i renalnoj funkciji pacijenta. Prema dostupnim podacima standardna doza za odrasle je

2 x 2,5 mg za pacijente sa PAB te 1 x 20 mg jednom kod pacijenata sa intravaskularnim trombozama, dokazano smanjenjuje tromboembolijske događaje kod navedenih bolesti i stanja.

Kod pacijenta s manjom tjelesnom težinom (50–60 kg), bubrežnih bolesnika ili starijih osoba, doziranje treba individualizirati i smanjiti, ovisno kliničkoj slici, uz pažnju na farmakokinetiku i rizik od krvarenja. Trajanje terapije ovisi o kliničkoj indikaciji. U akutnoj fazi PAD-a, terapija se preporučuje najmanje 3 do 6 mjeseci. Kod kroničnih oblika bolesti, dugoročna terapija je do 12 mjeseci ili trajno, ovisno o individualnom tromboembolijskom riziku.

Dodatno, protokol pripreme prije kirurških zahvata podrazumijeva prekid primjene rivakosabana najmanje 24 –  48 sati prije planirane intervencije, ovisno o dozi i funkciji bubrega. Ukoliko je nužna kirurška intervencija u akutnoj fazi, potrebno je primijeniti dodatne mjere hemostaze te dodatno konzultirati hematologa.

Sigurnosni profil rivakosabana je dobro dokumentiran. Klinička ispitivanja pokazuju nisku incidenciju ozbiljnih nuspojava, no važno je prepoznati moguće neželjene učinke.

Blaga do umjerena krvarenja (npr. epistaksa, gingivalno krvarenje) javljaju se u 8 – 10 % pacijenata i uglavnom ne zahtijevaju prekid terapije.

Ozbiljna krvarenja (najčešće gastrointestinalna ili intracerebralna krvarenja) javljaju se u manje od 2  % slučajeva, uglavnom kod pacijenata s prethodnom poviješću krvarenja ili kod primjene u kombinaciji s drugim antikoagulansima.

Gastrointestinalni simptomi kao što su mučnina, bolovi u trbuhu ili dijareja, javljaju se u kod 5 % pacijenata i uglavnom su tranzitorni. Rijetko se javljaju osip, svrbež ili alergijske reakcije, a incidencija se procjenjuje na manje od 1 %.

Postoje izvještaji, o rijetkim pojavama povišenja jetrenih enzima pa se preporučuje periodično praćenje funkcijskih parametara jetre.  Praćenjem laboratorijskih parametara i kliničkom evaluacijom, moguće je pravovremeno prepoznati potencijalne komplikacije. U studiji Brown et al. (2022), incidencija ozbiljnih krvarenja smanjena je na 1,8 % ako se primijeni prilagođeno doziranje i kontinuirano praćenje bubrežne funkcije.

Uspoređujući rivakosaban sa ranijim antikoagulansima poput varfarina i heparina, literatura ističe nekoliko ključnih prednosti kao što su:

• brži početak djelovanja: rivakosaban postiže antikoagulacijsku aktivnost unutar 2 –4 sata nakon oralne primjene, dok varfarin zahtijeva nekoliko dana za postizanje terapeutske vrijednosti.
• manje interakcija s hranom i lijekovima: za razliku od varfarina, koji zahtijeva strogo praćenje i prilagodbu doze zbog brojnih interakcija, rivakosaban posjeduje predvidivu farmakokinetiku.
• fiksni režimi doziranja: fiksni režim doziranja pojednostavljuje terapiju i poboljšava suradljivost pacijenata, što je posebno važno u dugotrajnoj terapiji PAD-a.
• poboljšani sigurnosni profil: prema podacima iz najnovijih studija, rizik od ozbiljnih krvarenja pri primjeni rivakosabana kod odabranih pacijenata je niži u usporedbi s varfarinom (razlika od 2–3 postotna boda u relativnim mjerama rizika).

Ove prednosti čine rivakosaban preferiranim izborom, posebno kod pacijenata u kojima je potrebna brzo djelovanje i kada postoji poteškoća u održavanju stabilnosti starije antikoagulacijske terapije.

Kao i kod većine antikoagulantnih lijekova, potrebno je razmotriti potencijalne interakcije rivakosabana s drugim terapijama. Najčešće interakcije uključuju:

• inhibitore i induktore CYP3A4: lijekovi poput ketokonazola, ritonavira ili efavirenz-a mogu značajno utjecati na koncentraciju rivakosabana u plazmi, čime se prilagođava doziranje ili razmatra alternativna terapija
• antiretrovirusne lijekove: kombinacija s određenim antiretrovirusnim lijekovima može povećati rizik od nuspojava
• antitrombocitne agense: suplementarna primjena s acetilsalicilnom kiselinom ili drugim antitrombocitnim lijekovima može povećati rizik od krvarenja, stoga je potrebna pažljiva kombinirana terapija uz kontinuirano praćenje.
• antikonvulzivne lijekove: lijekovi koji induciraju enzime mogu smanjiti antikoagulacijsku aktivnost rivakosabana.

Preporučuje se individualna evaluacija potencijalnih interakcija, osobito u složenim politerapijama, te redovito praćenje farmakokinetičkih parametara kod pacijenata.

Primjena rivakosabana kod starijih osoba i pacijenata s bubrežnom insuficijencijom zahtijeva precizno doziranje i intenzivno praćenje. Starije osobe, često s višestrukom komorbiditetom, pokazuju promijenjenu farmakokinetiku te složenije interakcijama s drugim lijekovima. Preporučena doza u ovoj populaciji kreće se između 15 i 20 mg dnevno, uz individualnu prilagodbu ovisno o funkciji bubrega i drugim kliničkim faktorima.U slučaju pacijenata s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom (npr. klirens 15–50 ml/min), preporučena je početna doza od 15 mg dnevno uz dodatno praćenje renalne funkcije, dok se u slučajevima teške bubrežne insuficijencije terapija može kontraindicirati. Istraživanja pokazuju da u ovoj grupi pacijenata dolazi do povećang rizika od krvarenja, što zahtjeva redovitu kontrolu laboratorijskih pretraga i eventualnu modifikaciju doze. U kliničkoj praksi, individualni pristup, uz suradnju s nefrologom, omogućuje minimaliziranje rizika i postizanje optimalne terapijske učinkovitosti.

Na temelju analize postojećih kliničkih studija i recentnih istraživanja, Rivakosaban se potvrđuje kao učinkovito i sigurno sredstvo u procesu liječenja, olakšavanju tegoba i prevenciji komplikacija periferne arterijske bolesti. Njegov direktan inhibitorni učinak na faktor Xa omogućuje brz antikoagulacijski odgovor s predvidljivim farmakokinetičkim profilom, što doprinosi poboljšanju ishoda kod pacijenata s visokim rizikom za tromboembolijske događaje. Usporedbe s tradicionalnim antikoagulansima ukazuju na brojne prednosti, uključujući jednostavnije režime doziranja, manji broj interakcija te smanjen rizik od ozbiljnog krvarenja. Evaluacija prednosti i sigurnosti Rivakosabana u specifičnim populacijama, posebno kod starijih osoba i pacijenata s bubrežnom insuficijencijom, dodatno podržava primjenu ovog lijeka u kliničkoj praksi. Ipak, zbog mogućnosti interakcija s drugim lijekovima, sveobuhvatna i individualizirana procjena pacijenta ostaje ključna.

S obzirom na prezentirane dokaze, preporuka za primjenu rivakosabana kod pacijenata s periferijom arterijskom bolešću je:

• uzeti iscrpnu anamnezu, provesti temeljitu procjenu kliničkog stanja i laboratorijske parametara te validirati bubrežnu i jetrenu funkciju.
• individualizirati doziranje prema tjelesnoj težini, dobi i renalnoj funkciji. Standardne doze su 2 x 2,5 mg rivaroksabana uz ASK 100 mg dnevno kod trombotskih događaja do 20 mg dnevno se mogu smanjiti kod starijih pacijenata i pacijenata s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom na 15 mg dnevno.
• kod pacijenata s poviješću ili visokim rizikom od krvarenja, potrebno je redovito pratiti koagulacijske parametre i primijeniti odgovarajuće mjere za prevenciju komplikacija.
• prije kirurških zahvata, osigurati adekvatan protokol prekida primjene (24 – 48 sati) uz evaluaciju rizika i koristi te, po potrebi, provesti kooperativno liječenje s hematologom i anesteziologom.
• redovito pratiti potencijalne interakcije s drugim lijekovima, osobito inhibitore/induktore CYP3A4 te suparni antikoagulansi i antitrombocitni agensi, te prilagoditi terapiju u skladu sa suvremenim smjernicama.
• aktivno pratiti najnovije kliničke smjernice i rezultate studija kako bi se osigurala optimalna sigurnost i učinkovitost terapije.

Uzimajući u obzir prethodno navedeno, rivakosaban predstavlja značajan korak u unapređenju liječenja periferne arterijske bolesti, posebice u kombinaciji sa ASK pri čemu njegova uporaba treba biti sastavni dio multidisciplinarnog pristupa i suradnje liječnika primarne zdravsvene zaštite i specijalista koji se bave ovom problematikom.