Prilagodba kardiološke terapije u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom

Srce i bubreg imaju dvosmjeran odnos, što znači kako oba organa dijele fiziološka i patološka stanja. Posljedično, srce se oslanja na homeostazu reguliranu bubrezima, dok se bubrežna funkcija više oslanja na funkciju perfuzije krvi koju reguliraju neurohormonalni, hemodinamski i upalni mehanizmi. Kardiorenalni sindrom (KRS) poznato je patofiziološko stanje bubrega i srca. Akutno ili kronično oštećenje funkcije jednog organa može dovesti do ozbiljne disfunkcije drugog organa.

Osim tradicionalnih zajedničkih čimbenika rizika kao što su životna dob, šećerna bolest, arterijska hipertenzija, dislipidemija, debljina, pušenje, sleep apnea velik utjecaj u pogoršanju bolesti srca i bubrega imaju i netradicionalni čimbenici rizika. Samo oštećenje bubrežne funkcije dovodi do pojave netradicionih čimbenika rizika koji potom dodatno oštećuju kako funkciju bubrega, tako i srca, a to su: anemija, albuminurija, inflamacija, malnutricija, poremećaji metabolizma kalcija i fosfata, hiperhomocisteinemija i te sklonost tromboembolimima. Bolesnici s već perzistentnom oštećenom bubrežnom funkcijom imaju veći rizik od progresije bubrežne bolesti ako razviju srčano zatajivanje. Uzrok kardiorenalnog sindroma nije uvijek bolest srca, već do istog mogu dovesti primarno bubrežne bolesti sa sekundarnim zahvaćanjem srca ili pak sistemske bolesti koje zahvaćaju oba organa.

Razlikujemo nekoliko tipova kardiorenalnog sindroma:

• tip 1– akutno pogoršanje srčane funkcije dovede do akutne bubrežne ozljede
• tip 2 –kronična srčana funkcionalna abnormalnost dovede do progresivne kronične bolesti bubrega
• tip 3– naglo pogoršanje funkcije bubrega uzrokuje akutnu srčanu disfunkciju
• tip 4- kronična bolest bubrega doprinosi smanjenju srčane funkcije
• tip 5- sustavni poremećaji koji uzrokuju i srčanu i bubrežnu disfunkciju

S obzirom na kompleksnost ovog stanja, u čestim situacijama postoji uistinu pravi izazov u odabiru adekvatne terapije, kako bismo liječili kardiološka patološka stanja, a da ne izazovemo pogoršanje bubrežne funkcije ili možda intoksikaciju lijekom, njegovim metabolitima ili uzrokovanjem elektrolitskog disbalasa, s obzirom na to da se velika većina lijekova izlučuje putem bubrega.

Diuretici Henleove petlje i tiazidski diuretici su standardna terapija u kupiranju simptoma zapuhe i eliminacije viška vode u sindromu srčanog zatajivanja. Diuretici nemaju učinak na morbiditet i ne mijenjaju tijek samog srčanog zatajivanja. Diuretici mogu izazvati prolazni porast kreatinina, a u kroničnoj bubrežnoj bolesti vidljiva je i tzv. diuretska rezistencija. Često su potrebne više doze nego u populaciji s urednom bubrežnom funkcijom, stoga je nužna pažljiva titracija terapije diureticima uz izbjegavanje prekomjerne deplecije volumena, hiponatremije i hipokalemije. U bolesnika sa srčanim zatajivanjem i oštećenom bubrežnom funkcijom, prilikom razvoja diuretske rezistencije pribjegavamo dodatku drugog diuretika zbog boljeg terapijskog odgovora, obično acetazolamid.

Lijekovi kao što su inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori angiotenzin receptora (ARB) stupovi su liječenja hipertenzije, srčanog zatajivanja te su poznata njihova renoprotektivna svojstva u smanjenju proteinurije. RAAS inhibitori mogu dovesti do hiperkalemije i porasta kreatinina stoga postoji oprez u propisivanju ove skupine lijekova u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti. Do porasta u kreatininu dolazi zbog vazodilatacije eferentne arteriole na razini nefrona, no porast kreatinina do 30% se tolerira i smatra benignim u pacijenata s HFrEF. Čini se da je veći oprez potreban kod pacijenata HFpEF. Sličan učinak na pogoršanje bubrežne funkcije može imati i sakubitril/valsartan u samom početku liječenja. Obično, nakon prvotnog porasta kreatina tijekom 4 tjedna, vrijednosti se ponovno vraćaju na početne, prije samog uvođenja terapije. Donja granica za uvođenje terapije ARNI je eGFR> 30ml/min/1.73m².

Iako su se antagonisti mineralokortikoidnih receptora pokazali uspješnima u reduciranju mortaliteta i broja hospitalizacija u pacijenata s HFrEF, isto nije potvrđeno u pacijenata s HFpEF. Tek naknadna subanaliza podataka TOPCAT studije ukazuju na statistički značajno smanjenje stope hospitalizacije u bolesnika koji su uzimali spironolakton. U novije vrijeme svjedoci smo kako ovi lijekovi imaju značajan učinak na smanjenje kardiovaskualrnog rizika u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 i oštećenom bubrežnom funkcijom, odnosno, povećanim albumin/kreatinin omjerom. U pacijenata sa stadijem 1-3 kronične bubrežne bolesti potrebno je prilagođavati dozu u odnosu na razinu kalija. Obično preporuka za uvođenje eplerenona uključuje procjenu bubrežne funkcije i serumske vrijednosti K prije samog uključenja. Početna doza od 25mg se treba za 4 tjedna povećati na 50mg uz prethodnu kontrolu K. Vrijednosti klirensa kreatinina (ili eGFR ) < 30 ml/min ne preporučuje uvođenje terapije MRA.

Beta-blokatori uz simptomatske učinke, imaju i blagotvorne učinke na dugoročne ishode smanjujući broj hospitalizacija i mortalitet u pacijenata sa ZS i KBB (stupnja 1-3). Kod pacijenata na kroničnoj hemodijalizi, karvedilol se pokazao kao beta-blokator izbora smanjujući mortalitet i rizik nagle smrti. Betablokatori obično ne zahtijevaju prilagodbu doze, no svakako je potreban oprez s obzirom na to da su bolesnici s bubrežnim oštećenjem skloniji elektrolitskim i metaboličkim disbalansima s posljedičnom bradikardijom ili pojavom različitih aritmija (fibrilacija atrija).

Unazad nekoliko godina imamo revoluciju kako u liječenju srčanog zatajivanja i s reduciranom, ali i očuvanom EF lijeve klijetke, a unazad godinu dana i jasne dokaze u prevenciji oštećenja bubrežne funkcije u bolesnika s i bez dijabetes melitusa tipa 2. Za sada, dapagliflozin, te empagliflozin kao predstavnici ove skupine lijekova na hrvatskom tržištu pokazale su jasne protektivne kardijalne i renalne učinke, poput usporavanja pada glomerularne filtracije, odgode te sprečavanja novih stopa hopsitalizacije od srčanog zatajivanja, kao i smanjenje stope kardiovaskularne i ukupne smrtnoszi. Studije s empagliflozinom uključivale su i pacijente s eGFR >20ml/min, a slične rezultate pokazao je dapagliflozin s minimalnim eGFR > 30ml/min). Također, po uvođenju SGLT2i očekivan je prolazni porast vrijednosti kreatinina, koji kao i u situaciji s uvođenjem ACEI ili ARB, je prolaznog karaktera.

Liječenje statinima kod bolesnika s blažim oblikom bubrežnog zatajivanja ima kardioprotektivni učinak uz malen rizik od neželjenih nuspojava. Međutim, ostaje otvoreno pitanje potrebe liječenja dislipidemija kod bolesnika ovisnih o dijalizi. Bolesnicima s KBB ne treba prilagođavati dozu lijeka kod liječenja atorvastatinom i fluvastatinom. Prilagodba doze je obvezna kod liječenja drugim statinima u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min. Poznatno je kako rosuvastatin u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i oštećenom burežnom funkcijom može dovesti do pojave hemoragijskog cistitisa, kao i dodatnog pogoršanja bubrežne funkcije, dok primjerice atorvatstatin dovodi do smanjenja proteinurije.

Oralni antikoagulansi ključna su terapija u prevenciji nastanka moždanog udara te sistemske embolizacije u sklopu atrijske fibrilacije, kao i prevenciju i liječenja duboke venske tromboze i plućne tromboembolije.

I dok terapija varfarinom ne zahtjeva prilagodbu doze, danas ipak znamo kako kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom varfarin može dovesti do pojave kalcifikata u krvnim žilama taloženjem fosfata, čime varfarin postaje stvar prošlosti (osim kada se radi o prevenciji tromboze mehaničke valvule).

Direktni oralni antikiagulasni (DOAK), bilo da se radi o inhibitoru trombina (dabigatran) ili faktor X inhibitoru (apiksaban, edoksaban, rivaroksaban) manje ili više se izlučuju putem bubrega, te je potrebna prilagodba doze.

Dabigatran se propisuje u dozi 2x150mg ukoliko je ClCr > 50 ml/min, a ukoliko imamo situaciju s ClCr 30<50 ml/min potrebno je reduirati dzu 2x110mg. Ukoliko ClCr padne < 30 ml/min dabigatran se mora isključiti. Bolesnici s ClCr > 30 ml/min moći će korisititi apiksaban 2x5mg, a ukoliko je ClCr 15<30 ml/min potrebno je smanjiti dozu na 2×2.5mg. Prilagodba doze je također potrebna ako su ispunjena 2 od 3 kriterija kada govorimo o apiksabanu: dob>80g, kreatinin >135µmola/L i <60 kg tjelesne mase.

Isto tako bolesnici s < 60kg, te ClCr 15-50ml/min , te bolesnici koji uzimaju lijekove koji se metaboliziraju putem Pgp-a morat će smanjiti dozu kada se radi o edoksabanu, 1x 30mg dnevno, svi ostali mogu trošiti punu dozu od 60mg. Rivaroksaban je DOAK koji se također uzima jednom dnevno u dozi 20mg. Ukoliko je ClCr 15<50 ml/min doza se smanjuje na 15mg dnevno. Doza rivaroksabana od 2×2,5mg ima ulogu na smanjenje agregacije trombocita, zajedno s acetilsalicilnom kiselinom, u bolesnika s perifernom arterijskom bolesti i kroničnim koronarnim sindromom, u visoko rizičnih bolesnika koji moraju biti u sinusnom ritmu, ClCr >30 ml/min te EF lijeve klijekte >30%.

Vericigvat je zadnji lijek koji se pojavio na hrvtskom tržištu kao ad on terapija u bolesnika s dijagnozom srčanog zatajivanja, a koji su i dalje simptomatski. U ispitivanje su bili uključivani bolesnici s EF<45%, a cut off vrijednosti eGFR koji mogu primati ovaj lijek je 15ml/min/1,73m² . Vericigvat je stimulator topljive gvanilat ciklaze (sGC). Zatajivanje srca povezano je sa smanjenom sintezom dušikovog oksida (NO) i sniženom aktivnošću njegova receptora, sGC. Nedostatak cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) nastalog djelovanjem sGC-a, doprinosi disfunkciji srčanog mišića i krvnih žila. Vericigvat poništava relativan deficit u NO-sGC-cGMP signalnom putu izravnom stimulacijom sCG-a, neovisno o i sinergistički s NO, radi povećanja razine unutarstaničnog cGMP-a, što može poboljšati funkciju srčanog mišića i krvnih žila.