Metformin – jučer, danas, sutra

Metformin ili dimetil bigvanid je jedan od najviše i najduže korištenih lijekova u liječenju šećerne bolesti tip 2.

Poznato je da se već u 18. stoljeću koristila biljka Galega officinalis u liječenju žeđanja i učestalog mokrenja. Sredinom 19. stoljeća se pokazalo da je bogata bigvanidima, a od 1918. godine se koristila u snižavanju šećera u krvi kod životinja. Od tada je nekoliko derivata monogvanidina korišteno u liječenju šećerne bolesti, ali su zbog ograničene efikasnosti i toksičnosti postupno napušteni, dok su različiti derivati bigvanida pokazali hipoglikemijski učinak. Emil Werner i James Bell sintetizirali su dimethyl-biguanide 1922. godine, međutim lijek je korišten tek kratko vrijeme. Sasvim neovisno 1940-tih godina je sintetiziran metformin, za vrijeme razvoja antimalarijskog lijeka proguanila. Tadašnja klinička studija na Filipinima pokazala je da metformin ima ograničeni antimalarijski učinak, ali da snižava šećer u krvi te da je efikasan protiv gripe.

Ključne studije koje su potvrdile metformin kao lijek za liječenje šećerne bolesti provedene su u farmaceutskom laboratoriju u Parizu 1956. g. i 1957.g. kada je otkriveno da metformin može utjecati na smanjenje potrebe za inzulinskom terapijom kod odraslih osoba sa šećernom bolešću. Zaključilo se da ne izaziva hipoglikemiju, a kod osoba koje nemaju dijabetes da ne dovodi do značajnog sniženja glukoze u krvi. Lijek je nazvan “glucophage” (u prijevodu “jede glukozu“) i počeo se koristiti za liječenje dijabetesa u Europi već od 1959. g.

Sve do 1990-tih godina metformin se nije toliko koristio u liječenju kao na primjer sulfonilureja jer se nije još u potpunosti poznavao mehanizam djelovanja a postojala je i velika zabrinutost zbog gastrointestinalnih nuspojava i laktacidoze.

Američki FDA (Food and Drug Administriation) odobrio je metformin 1994. g. te je on ušao u upotrebu 1995. g., nakon čega su slijedile ostale zemlje.

Ključna studija u Velikoj Britaniji (UKPDS) 1998. g. potvrdila je dugoročnu učinkovitost metformina uključujući i njegov protektivni učinak na kardiovaskularni sustav. Potom su slijedile formulacije metformina s produljenim oslobađanjem u smislu smanjenja gastrointestinalnih simptoma 2000. g., te kombinirane formulacije prvo sa sulfonilurejom, a danas s inhibitorima dipeptil peptidaze 4 ( DPP-4), SGLT2 inhibitorima i ostalim lijekovima.

Od 2000. godine sve do dan danas metformin je pozicioniran u prvoj liniji liječenja šećerne bolesti tip 2 u brojnim nacionalnim i internacionalnim kliničkim smjernicama.

Dakle, metformin je indiciran u liječenju šećerne bolesti tip 2, naročito kod bolesnika s prekomjernom tjelesnom masom u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim hipoglikemicima (sitagliptin, pioglitazon, SGLT2 inh.), uključujući inzulin.

Mogu ga koristiti i djeca od navršene 10. godine života.

Glavni terapeutski učinak postiže djelovanjem na inzulinsku rezistenciju, smanjujući glukozu u krvi bez straha od hipoglikemije ili povećavanja tjelesne mase. Osim kontrole glikemije, metformin poboljšava lipidni profil, smanjuje agregaciju trombocita i upalnu komponentu što pomaže u dugoročnom smanjenju kardiovaskularnog rizika.

Kako se nepromijenjen izlučuje putem bubrega, važno je pratiti bubrežnu funkciju prije početka terapije. Kontraindiciran je kod bolesnika s eGFR nižom od 30 mL/min/1.73m2, kod jetrenih bolesti, dekompenzacije srca i akutnih stanja poput srčanog udara, dehidracije itd. Privremeno se ukida ( 48 sati prije) kod kontrastnih pretraga i pred operativne zahvate.

Od nuspojava najčešće su gastrointestinalne tegobe, koje se mogu umanjiti formulacijama s produljenim oslobađanjem.  Zatim metalan okus u ustima, smanjena apsorpcija vitamina B12 i folne kiseline, ali vrlo rijetko uzrokuje anemiju.

Što nam nosi sutra? Metformin će još dugo imati svoje mjesto u liječenju, ne samo šećerne bolesti tip 2. Brojne predkliničke studije su pokazale potencijalne povoljne učinke metformina u gestacijskom dijabetesu, policističnoj bolesti jajnika tako što smanjuje hirzutizam i akne, djeluje na menstruacijski ciklus i koncepciju.

Osim toga, najnovije studije istražuju povoljan utjecaj metformina i na masnu jetru, demenciju, čak i neurološke bolesti poput Parkinsonove bolesti i Alzheimera.

Možemo zaključiti da je metformin lijek na kojega možemo računati i u budućnosti, ne samo kao lijek izbora u inicijalnoj terapiji šećerne bolesti tip 2. Dugogodišnje kliničko iskustvo, dobar sigurnosni profil i povoljna cijena su atributi zbog kojih je Svjetska zdravstvena organizacija dodala metformin 2011. godine na listu esencijalnih lijekova te podržala daljnja istraživanja u drugim indikacijama.