Generalizirane epilepsije

Generalizirane epilepsije su vrsta epilepsija karakterizirana obično specifičnim kliničkim obilježjima, tipičnim elektroencefalografskim (EEG) karakteristikama, te u nekim slučajevima i određenim specifičnim promjenama koje leže u podlozi navedenog poremećaja.

Prema najnovijoj klasifikaciji epileptičkih napadaja iz 2017. godine generalizirane epilepsije prema kliničkim karakteristikama se mogu klasificirati na epilepsije motoričkog i nemotoričkog početka [1,2].

U skupinu epilepsija motoričkog početka spadaju epilepsije s toničko-kloničkim napadajima, kloničkim, toničkim, mioklonim, mioklono-atoničkim i atoničkim napadajima te epileptičkim spazmima.

U skupini generaliziranih epilepsija nemotoričkog početka spadaju generalizirani apsans napadaji, koji mogu biti tipični apsans napadaji, te atipični apsans napadaji obično udruženi s još nekim kliničkim simptomima (miokonizmi, automatizmi, toničke kontrakcije i slično).

Ranije se za generalizirane epilepsije koristio termin i idiopatska generalizirane epilepsija (IGE), koji je podrazumijevao da je etiologija epilepsije nepoznata.

Prema klasifikaciji iz 2017. godine, uglavnom se umjesto IGE, koristi termin genetski generalizirana epilepsija (GGE), koja podrazumijeva da je u podlozi navedenih epilepsija vjerojatno neka od poznatih ili još uvijek neotkrivenih mutacija gena [2,3,4].

Ipak još uvijek se koristi termin IGE za 4 najčešća poremećaja koji bi spadali u skupinu generaliziranih epilepsija. To su juvenilna apsans epilepsija (JAE), dječja apsans epilepsija (CEA), juvenilna mioklona epilepsija (JME), te epilepsija s generaliziranim toničko kloničkim napadajima (GTCS).

Generalizirane epilepsije se obično dijele prema etiologiji na idiopatske, kriptogene i simptomatske/strukturalne.

U skupinu idiopatskih epilepsija bi obično spadale epilepsije kod kojih imamo normalnu osnovnu cerebralnu aktivnost u EEG-u uz interiktalna paroksizmalna izbijanja šiljak val kompleksa, bez vidljivih strukturalnih lezija na mozgu. Prema novijoj terminologiji (5), za idiopatske epilepsije se koristi termin generalizirane genetske epilepsije, gdje se pretpostavlja da postoji genetska etiologija navedenih epilepsija [5]. Navedeno ide u prilog namjere da se razluče navedeni oblici epilepsija od takozvanih sekundarnih idiopatskih epilepsija kao što je naprimjer Lennox Gastaut sindroma [5,6,7,8].

Druga skupina su takozvane (tzv) kriptogene generalizirane epilepsije, koje predstavljaju sindrom gdje također nije poznata etiologija, ali postoje naznake što bi moglo biti u podlozi navedenog sindroma.

U treću skupinu spadaju tzv. simptomatske generalizirane epilepsije, gdje imamo određene promjene na mozgu koje mogu biti fokalne ili difuzne i mogu biti uzrok javljanja epilepsije.

Ponekad se u slučaju da nije jasna povezanost određenih lezija na mozgu i epilepsije, koristi termin vjerojatna simptomatska epilepsija.

Prema najnovijoj klasifikaciji koncept simptomatskih epilepsija je podijeljen u nekoliko kategorija, a to su metaboličke, strukturalne, infektivne, genetske, imunološke [2].

Termin idiopatske generalizirane epilepsije je još uvijek prihvatljiv za 4 najčešća dobro karakterizirana epileptička sindroma: idiopatska generalizirana epilepsija, dječja apsans epilepsija, juvenilna apsans epilepsija i juvenilna mioklona epilepsija.

Među ukupnim brojem oboljelih od epilepsije, pretpostavlja se da oko 25% pacijenta ima generalizirane napadaje odnosno generaliziranu epilepsiju. Također barem polovica pacijenata s epilepsijom su imala barem jedan generalizirani toničko klonički epileptički napadaj u životu, bez obzira koju vrstu epilepsije bolesnik ima kasnije tijekom života [9,10].

Postotak generaliziranih epilepsija u dječjoj i adolescenskoj dobi je još veći i može se kretati između 25-45%. Od toga broja generaliziranih epilepsija, između 53-58% ima jedan od 4 najučestalija epileptička sindroma, karakterizirana za generalizirane epilepsije [9,10,11].

Incidencija navedenih epileptičkih napadaja jednaka je među oboljelim bez obzira na njihovu dob, spol ili etničku pripadnost [11,12,13]. Sindromi u sklopu generaliziranih epilepsija obično se javljaju u periodu između 3 i 25 godine života, a rijetko iznad 40 godine života [14].

Epileptički napadaji u sklopu generaliziranih epilepsija su najčešće: generalizirani toničko klonički napadaji (GTKN), apsans napadaji, miokloni i atonički napadaji, uz njihovo kombiniranje u pojedinim sindromima. Općenito glavne karakteristike u generaliziranim epilepsijama su poremećaji stanja svijesti, generalizirani toničko-klonički trzaji i pridruženi vegetativni simptomi.

GTKN počinju obično s asimetričnom toničkom devijacijom glave i pogleda, uz otvorene oči. Na početku napadaja može se javiti par kratkih kloničkih trzaja, nakon čega dolazi do toničke faze generaliziranog napadaja. Tijekom toničke faze koja obično traje 10-20 sekundi i kojom je obuhvaćena cjelokupna skeletna muskulatura, dolazi do tipične toničke posture tijela, ponekad uz toničku fleksiju trupa prema naprijed, te kasnije izraženiju ekstenziju trupa. U toničkoj fazi obično dolazi do elevacije gornjih ekstremiteta uz abdukciju i vanjsku rotaciju ruku, uz semifleksiju u laktovima, te manju zahvaćenost donjih ekstremiteta koji su obično flektirani i abducirani uz vanjsku rotaciju.

Tijekom toničke faze obično dolazi do grča vilice i posljedičnog ugriza za jezik (lateralni dio jezika), kao jedne od karakteristika generaliziranih napadaja. Zbog toničke kontrakcije torakalne i abdominalne muskulature dolazi do tipičnog epileptičkog krika, a tonička kontrakcija dijafragme i torakalne muskulature dovodi do cijanoze i tipičnog crvenila lica.

Toničku fazu slijedi klonička faza koja obično traje od 30 sekundi do 1-2 minute. Klonička faza je karakterizirana kontinuiranim, ponavljajućim, sinkronizirajućim, masivnim, simetričnim kontrakcijama lica, trupa i ekstremiteta, obično različitog intenziteta.

Nakon navedene faze dolazi do faze oporavka tijekom koje je pacijent i dalje poremećene svijesti, u ranoj fazi ima ubrzano stridorozno disanje, hipersalivaciju uz prisutnost pjene na ustima, te tragove sukrvice u slučaju ugriza jezika ili usnice. Tijekom ove faze ponekad dolazi i do fekalne i urinarne inkontinencije. Bitno je naglasiti da izostanak inkontinencije, ne isključuju da se radilo o generaliziranom epileptičkom napadaju.

Kasnije postiktalna faza je karakterizirana postupnim oporavkom stanja svijesti, uz još uvijek izraženu psihomotornu usporenost, umor, letargiju, konfuznost, nakon čega obično bolesnik ide u duboki san.

Tijekom epileptičkih napadaja dolazi do pojave izražene vegetativne simptomatologije. Najčešći simptomi zahvaćenosti autonomnog vegetativnog sustava su tahikardija, porast arterijskog tlaka, dilatacija zjenica, cijanoza, faze apneje, te pojačano znojenje, hipersalivacija i traheobronhalna sekrecija.

Generalizirani klonički napadaji su karakterizirani ritmičkim ponavljajućim, regularnim trzajima određene skupine mišića, frekvencije obično od 1-3Hz, koji mogu biti praćeni s i bez poremećaja svjesnosti. Klonički trzaji se razlikuju od mioklonih koji predstavljaju pojedinačne iregularne trzaje pojedinačnih mišićnih skupina.

Generalizirani tonički napadaji predstavljaju protrahirani porast mišićne kontrakcije koji traje od 2 do10 sekundi. Posljedično navedenoj protrahiranoj kontrakciji, položaj tijela je rigidan, ukočen, a u zahvaćenim ekstremitetima može doći do vidljivih vibratornih pokreta. Prema zahvaćenosti pojedinih regija tijela tonički napadaji se mogu podijeliti na aksijalne toničke napadaje gdje je zahvaćena muskulatura lica, vrata, trupa, paraspinalne regije, respiratorne i abdominalne muskulature.

Aksorizomelički tip je karakteriziran zahvaćenošću proksimalne muskulature gornjih i nešto manje donjih ekstremiteta, uz posljedičnu elevaciju i abdukciju gornjih ekstremiteta. Navedeno je tipično za napadaje u sklopu Lennox Gastaut sindroma.

Generalizirani tonički napadaji karakterizirani su generaliziranim toničkim kontrakcijama cijelog tijela s posljedično čestim padovima i ozljeđivanjem.

Mioklonizmi su kratki iznenadi trzaji pojedinačnih mišićnih skupina ili grupe mišića, koji obično traju od 10-50 milisekundi (ms), najduže do 100 ms. Mioklonizmi obično mogu biti fokalni, segmentalni, multifokalni ili generalizirani. Potrebno ih je razlikovati od fizioloških hipnagognih mioklonizmama u fazi uspavljivanja ili kontrakcije dijafragme koja dovodi do pojave štucavice (singultusa).

Apsans napadaji su karakterizirani iznenadnim kratkotrajnim poremećajem svjesnosti koji traju obično nekoliko sekundi, uz uglavnom karakterističan obrazac u EEG-u u smislu generaliziranih izbijanja šiljak val kompleksa frekvencije uglavnom oko 3-4 Hz.

Apsans napadaji mogu biti tipični apsans, koji su karakterizirani samim tipičnim kratkotrajnim (do 10 sekundi) poremećajem svjesnosti, te kompleksni koji mogu biti praćeni miokloničkim ili kloničkim trzajevima, toničkim i atoničkim fenomenima, automatizmima ili vegetativnom simptomatologijom.

Atonički napadaji su karakterizirani iznenadnim kratkim gubitkom tonusa muskulature, uglavnom glave, vrata, trupa ili ekstremiteta, trajanja 1-2 sekunde. Ponekad im mogu prethoditi kratki miokloni trzajevi i tada govorimo o mioklono-atoničkim napadajima. Navedeni poremećaji mogu također rezultirati padovima i posljedičnim ozljeđivanjem.

Generalizirane epilepsije obično imaju karakteristične promjene u interiktalnom EEG-u koje karakteriziraju uglavnom paroksizmalna izbijanja šiljak val kompleksa frekvencije 2-4 Hz do 120 uV. (slika 1,2).

Iktalni zapis u EEG-u je obično remećen mišićnim artefaktima. Ponekad u toničkoj fazi napadaja u sklopu generalizirane epilepsije možemo vidjeti periode izravnjivanja električne aktivnosti u EEG-u ili sniženja voltaže uz ubrzanje frekvencije, nakon koje slijedi povećanje amplitude (voltaže) uz snižavanje frekvencije. Nakon toga dolazi do postupnog izbijanja visokovoltažnih sporih poli-šiljak i šiljak val kompleksa s padom frekvencije do 1 Hz.

Postiktalno imamo difuzno supresiju cerebralna aktivnosti (engleski flatening), uz povremena izbijanja po tipu „burst suppresion“ ili trifazičnih valova. Navedeni period traje od nekoliko sekundi do par minuta. Nakon toga još jedno vrijeme možemo imati generalizirana ili žarišna izbijanja više voltažnih sporih valova 2-3 Hz do 100 uV.

Apsans napadaji su karakterizirani obično tipičnim EEG obrascem paroksizmalnih izbijanja šiljak val kompleksa 3-4 Hz trajanja od 3-30 sekundi (slika 3).

Pozadinska interiktalna aktivnost je obično uredna, a povremeno se mogu javljati paroksizmalna izbijanja šiljak, šiljak val i polišiljak val kompleksa.

Jedna od EEG karakteristika napadaja u sklopu generaliziranih epilepsija su i učestalija javljanja paroksizmalnih izbijanja na metode provokacije, poglavito na fotostimulaciju. Deprivacija spavanja ponekad može dovesti do učestalijeg javljanja paroksizmalnih izbijanja, pa se ponekad EEG snimanje planira nakon deprivacije spavanja, poglavito u djece.

Kompjuterizirana tomografija mozga (CT) je u velike većini bolesnika s generaliziranom epilepsijom uredna, i ima je smisla napraviti jedino nakon prvog napadaja, da se inicijalno isključi eventualno neki strukturalni poremećaj mozga koji potencijalno može biti uzročnikom prvog epileptičkog napadaja.

Nalaz MR (magnetna rezonanca) mozga u generaliziranim epilepsijama je obično uredan. Ponekad su u nekim formama generalizirane epilepsije vidljive periventikularne hipoksično ishemijske promjene, obično uz tada moguća pridružena i neka druga, prvenstveno kognitivna i motorička oštećenja (slika 5). Obzirom da je poznato da je MR mozga u generaliziranim epilepsijama obično uredan postavlja se pitanje da li je uvijek apsolutno indiciran. MR mozga je obavezan u slučajevima atipične kliničke slike kod pojedinih epileptičkih sindroma, izrazite farmakorezistencije ili pojave fokalnih usporenja u nalazu EEG-a.

PET CT (pozitronska emisiona kompjuterizirana tomografija), SPECT (pojedinačna pozitronska emisiona tomografija) mozga, MEG (magnetna encefalografija), SISCOM (subtrakcijski iktalni SPECT koregistriran s magnetnom rezonancom), funkcijski MR mozga obično nemaju većeg dijagnostičkog značaja u oboljelih od generalizirane epilepsije.

U liječenju generaliziranih epilepsije se koriste antiepileptici koje često dijelimo na takozvane starije i novije (moderne) antiepileptike, odnosno antiepileptike prve i druge generacije.

Odabir odgovarajućeg antiepileptika je od velike važnosti, obzirom da pravovremeno i odgovarajuće liječenje ima velikog utjecaja na ishod liječenja i kontrolu bolesti u bolesnika s generaliziranim epilepsijama [15].

U tom kontekstu potrebno je znati da je jedna od osobitosti liječenja generaliziranih epilepsija, da se pojedini klinički fenomeni u sklopu generaliziranih epilepsija mogu dodatno pogoršati odabirom neodgovarajućeg antiepileptika [15,16].

Prvi lijek izbora u liječenju generaliziranih epilepsija, u muškaraca, žena izvan generativne dobi, te u djece je natrijev-valproat (Na-valproat). Ukoliko navedene terapija ne dovede do kontrole bolesti, u terapiji se može koristiti levetiracetam, lamotrigin, zonisamid, topiramat, barbiturati, klonazepam, pojedinačno ili u nekim kombinacijama dva ili rjeđe tri navedena antiepileptika [17,18,19].

Iznimno ponekad u liječenju generaliziranih epilepsija se mogu koristi karbamazepin, okskarbazepin, pregabalin, gabapentin, fenitoin [20].

U liječenju generaliziranih napadaja s dominantno apsans napadajima se koristi etosuksimid i Na-valproat.

Kao što je ranije spomenuto neki od antilepileptika mogu pogoršati pojedine vrste napadaja u sklopu generaliziranih epilepsija. Tako treba imati na umu da lamotrigin može agravirati mioklonizme, a da karbamazepin i okskarbazepin mogu agravirati apsans napadaje, a ponekad i mioklonizme. Barbiturati također mogu napraviti apsans napadaje. Navedene lijekove treba izbjegavati u slučaju postojanje gore navedenih kliničkih fenomena u sklopu pojedinih epileptičkih sindroma [21].

Liječenje epilepsije je uglavnom dugotrajno, i prerano ukidanje terapije u slučaju određenog perioda remisije obično može dovesti do ponovnog javljanja epileptičkih napadaja, te kasnije teže kontrole bolesti. Jasne smjernice kada je moguće ukidanje terapije ne postoje, i uglavnom se svode na individualnu procjenu. Izuzetak su jedino određeni sindromi u sklopu generaliziranih epilepsija koji su striktno dobno ograničeni [22,23].

U slučajevima da se epilepsija ne može uspješno kontrolirati farmakološkim mjerama u obzir dolaze i neke druge metode liječenja i koje za sada spadaju uglavnom u palijativne metode liječenja. Tu bi spadale neke dijete kao što je ketogena dijeta ili modificirana Atkinsonova dijeta [24]. S druge strane postoje i neke palijativne neurokirurške metode kao što je ugradnja stimulatora nervus vagusa (VNS), te u slučajevima učestalih prvenstveno atoničkih napadaja s padovima i ozljeđivanjem, u obzir dolazi palijativna metoda, presijecanja korpus kalozuma – kalozotomija [25,26].