Agonisti GIP i GLP-1 receptora – budućnost inkretinske terapije

Inkretini su hormoni probavnog sustava koji se nakon oralnog unosa glukoze izlučuju iz K i L stanica crijevnog epitela [1]. Vežu se na beta stanice gušterače stimulirajući lučenje inzulina kao i na alfa stanice inhibirajući lučenje glukagona što rezultira smanjenjem razine glukoze u krvi. Glavni inkretini su glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i inzulinotropni peptid ovisan o glukozi (GIP) [2]. Nekoliko minuta nakon izlučivanja u cirkulaciju razgrađuje ih enzim dipeptidil-peptidaza 4 (DPP-4). U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (ŠB2) inkretinski učinak je smanjen ili potpuno izostao [3]. U liječenju bolesnika sa ŠB2 razvijene su dvije vrste inkretinskih lijekova — agonisti GLP-1 receptora koji se apliciraju pomoću supkutanih injekcija te DPP-4 inhibitori koji se primjenjuju u obliku tableta. Za razliku od DPP-IV inhibitora, terapija agonistima GLP-1 receptora, osim učinka na razinu glukoze u krvi, ima i brojne ekstrapankreatične učinke rezultirajući smanjenje tjelesne mase te povoljnim učincima na kardiovaskularni sustav, funkciju bubrega i jetre [4].

GIP je bio prvi inkretinski hormon izoliran 1970-ih godina [5]. U početku se nije razvijala terapija temeljena na GIP agonistima jer primjena samog GIP-a nije obnovila inkretinski učinak u bolesnika sa ŠB2 [6].

Međutim, kombinirana terapija s GIP i GLP-1 agonistima pokazala je uspjeh u pretkliničkim animalnim studijama te kasnije u kliničkim studijama. Pokazalo se da istodobna terapija s GIP i GLP-1 agonistima, u usporedbi s pojedinačnom terapijom s GIP ili GLP-1 agonistima, dodatno poboljšava kontrolu glikemije uz dodatni učinak na gubitak tjelesne mase [7]. Dana 13. svibnja 2022. Američka agencija za hranu i lijekove (FDA, eng: Food and Drug Administration) odobrila je upotrebu prvog GIP i GLP-1 agonista tirzepatida za primjenu kod oboljelih od ŠB2. Naime, studije su pokazale da je tirzepatid bio značajno učinkovitiji u regulaciji glikemije i gubitku na tjelesnoj kilaži u odnosu na druge antidijabetike kao i u odnosu na GLP-1 agoniste [8].

Tirzepatid se aplicira jednom tjedno supkutanom injekcijom i ima peterostruko jači učinak na GIP receptore [9]. Na terapiji tirzepatidom u dozi od 5, 10 ili 15 mg, nakon do 1 godine liječenja, 81 – 97 % bolesnika sa ŠB2 postiglo je vrijednost HbA1c <7 %, a 23 – 62 % bolesnika postiglo je HbA1c <5,7 %. Nakon 40 tjedana liječenja tirzepatidom u dozi od 15 mg, 47 – 57 % bolesnika sa ŠB2 izgubilo je više od 10 % tjelesne mase u usporedbi s placebom [10].
U usporedbi s tjednim GLP-1 agonistom dulaglutidom na kojem je došlo do smanjenja HbA1c od 1,21 % tijekom 26 tjedana liječenja, na maksimalnoj dozi tirzepatida (15 mg) došlo je do dodatnog smanjenja HbA1c od 0,73 %. Nadalje, na terapiji tirzepatidom došlo je do značajnog smanjenja tjelesne mase od 0,9 kg do 11,3 kg u odnosu na smanjenje mase od 2,7 kg na GLP-1 agonistu dulaglutidu [11]. U usporedbi s drugim tjednim GLP-1 agonistom semaglutidom, tirzepatid je smanjio HbA1c za prosječno 2,01 % u odnosu na smanjenje HbA1c od 1,86 % na semaglutidu. Međutim, smanjenje tjelesne mase bilo je značajno veće s tirzepatidom nego sa semaglutidom (dodatnih 1,9 kg na najmanjoj dozi od 5 mg do 5,5 kg na najvećoj dozi od 15 mg, sve u odnosu na maksimalnu dozu semaglutida od 1 mg) [12].
Nedavno objavljena studija koja je uključila preko 2500 pretilih osoba (BMI više od 27 kg/m2) pokazala je da terapija tirzepatidom nakon 72 tjedna snižava tjelesnu masu za 15 % na najmanjoj dozi lijeka sve do 21 % na najvišoj dozi lijeka. Nadalje, 85 % ispitanika izgubilo je 5 % tjelesne mase, a čak 57 % ispitanika je izgubilo 10 % tjelesne mase na maksimalnoj dozi lijeka [13]. Tako impresivni rezultati rezultirali su i pozitivnim mišljenjem Europske agencije za lijekove (EMA, eng: European Medicines Agency) 22. srpnja 2022. godine za upotrebu GIP i GLP-1 receptor agonista tirzepatida kod bolesnika sa ŠB2. Sigurno je da će GIP i GLP-1 agonist tirzepatid doprinijeti boljoj kontroli rastuće epidemije debljine i ŠB2 u Hrvatskoj.