Luminalni rak dojke

Luminalni rak dojke najčešći je podtip raka dojke kod žena. (1)

Endokrina terapija predstavlja standardno adjuvantno hormonsko liječenje za luminalni podtip ranog raka dojke kroz personalizirani pristup kako bi se utvrdila najbolja terapija i trajanje liječenja. Za određivanje optimalne terapije potrebno je utvrditi menopauzalni status bolesnice u trenutku postavljanja dijagnoze kao i individualni rizik povrata bolesti. (2)

Terapija luminalnog raka dojke

Usprkos značajnom poboljšanju ishoda liječenja uz adjuvantnu hormonsku terapiju, kod žena s luminalnim rakom dojke, rizik povrata bolesti trajno je prisutan, uz više od polovice povrata bolesti nakon prvih 5 godina od postavljanja dijagnoze. (3) Stoga je produljenje adjuvantne hormonske terapije razumna opcija I velika su klinička ispitivanja istraživala ovaj koncept s tamoxifenom i inhibitorima aromataze. (4)

Sekvencijska primjena tamoxifena i inhibitora aromataze predstavlja također terapijsku opciju. (5–7) Nakon inicijalne terapije tamoxifenom kroz 5 godina, dodavanje terapije inhibitorom aromataze rezultiralo je 40% duljim preživljenjem bez bolesti, nego samo 5 godina liječenja tamoxifenom. (8–10) Prospektivna randomizirana studija faze III SALSA (Secondary Adjuvant Long-Term Study with Anastrazole) ispitivala je učinak liječenja inhibitorom aromataze dodatnih 2 ili 5 godina, nakon inicijalnih 5 godina liječenja (tamoxifen, inhibitor aromataze ili kombinacija tamoxifena i inhibitora armotaze). Nakon medijana praćenja od 10 godina (ukupno 15 godina od postavljanja dijagnoze raka dojke) rezultati studije pokazali su da nema značajnog benefita u ukupnom preživljenju kao I preživljenju bez povrata bolesti kod dodanih 5 ili 2 godine liječenja inhibitorom aromataze, uz značajno veći rizik koštanih prijeloma kod bolesnica koje su bile liječene ukupno 5+5 u odnosu na 5+2 godine adjuvantnom hormonskom terapijom. (11)

Sukladno rezultatima navedenih studija današnji je pristup za postmenopauzalne bolesnice s niskim rizikom povrata bolesti (tumor manji od 2 cm, negativni limfni čvorovi pazušne jame, gradus tumora 1 I proliferativni index Ki67 manji od 20%) liječenje hormonskom terapijom kroz 5 godina (inhibitorom aromataze ili tamoxifenom, ili sekvencijski inhibitor aromataze i tamoxifen), a produženo adjuvantno liječenje 7-8 godina, od kojih je barem 5 godina inhibitorom aromataze, indicirano je kod postmenopauzalnih bolesnica s visokim rizikom bolesti. (2)

Adjuvantna hormonska terapija

Za pre/perimenopauzalne bolesnice također je pravilo utvrditi rizik povrata bolesti i ovisno o tome dizajnirati adjuvantnu hormonsku terapiju. Kod pre/perimenopauzalnih bolesnica koje imaju luminalni podtip tumora niskog rizika povrata bolesti (tumor gradusa 1, proliferativni index Ki67 manji od 20%, tumor manji od 2 cm, negativne pazušne limfne čvorove) adjuvatno hormonsko liječenje provodi se tamoxifenom kroz 5 godina. Tamoxifen reducira rizik povrata bolesti i mortalitet za gotovo jednu trećinu tijekom prvih 15 godina od početka uzimanja terapije. (12)

Za bolesnice s većim rizikom povrata bolesti u hormonsku terapiju uključuje se i ovarijalna supresija, koja se danas najčešće postiže mjesečnim inekcijama agonista gonadotropin-oslobađajućih hormona (LHRH agonisti). SOFT studija, koja je uspoređivala učinkovitost tamoxifena kroz 5 godina i tamoxifena + LHRH agonista, kroz isti period, pokazala je značajnu razliku u korist kombinacije tam+LHRH agonist. Ovo se osobito pokazalo značajnim kod bolesnica mlađih od 35 godina, koje su primale adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju I koje su bile HER2+. (2)

U nastavku su se brojne studije bavile idejom kombiniranja LHRH agonista s inhibitorom aromataze kod peri/premenopauzalnih bolesnica, obzirom na njihovu učinkovitost kod žena u postmenopauzi. Nedavna meta analiza takvih studija (ABCSG-12, HOBOE, SOFT i TEXT) publicirana 2022. godine, pokazala je redukciju rizika povrata bolesti uz kombinaciju LHRH + inhibitor aromataze u odnosu LHRH + tamoxifen. (13) Analiza subpopulacija pokazala je da jedino luminalni HER2 pozitivni tumori imaju bolje ishode liječenja LHRH + tamoxifenom. Sada ostaje pitanje trajanja ove terapije, treba li se I ona produžavati u odnosu na dosadašnji standard 5-godišnjeg adjuvantnog liječenja?

Kod pre/perimenopauzalnih bolesnica koje iz nekog razloga nisu dobivale LHRH agoniste već samo tamoxifen nakon 5 godina može se razmotriti i nastavak liječenja još 5 godina tamoxifenom, ili ukoliko su u međuvremenu ušle u menopauzu – inhibitorom aromataze. Liječenje tamoxifenom kroz 10 godina dovelo je do značajne redukcije rizika povrata bolesti, ali ne i značano manju smrtnost od raka dojke, uz 1.1% rizik mortaliteta od karcinoma endometrija po aTTom studiji (14), dok je dodatnih 5 godina liječenja inhibitorom aromataze dovelo do snižavanja rizika povrata bolesti, boljeg ukupnog preživljenja u odnosu na samo 5 godina terapije tamoxifenom. (15)

Zaključak

Zaključno za pre/perimenopauzalne bolesnice s luminalnim podtipom tumora koje imaju barem jedan od sljedećih faktora: tumor >2 cm, pozitivni limfni čvorovi pazušne jame, gradus tumora 3 i proliferativni indeks Ki67>20%, treba uzeti u obzir mogućnost produljenog adjuvantnog hormonskog liječenja, osobito za bolesnice koje su primale samo 5 godina tamoxifen. Za bolesnice koje su primale kombinaciju tamoxifena i LHRH agonista, ili inhibitora aromataze i LHRH agonista, nakon 5 godina liječenje LHRH agonistima se prekida te se ovisno o menopauzalnom statusu indicira nastavak liječenja tamoxifenom ili inhibitorom aromataze. (2)

Potrebno je svakako uzeti u obzir da se kod visoko rizičnih slučajeva bolesti (4 ili više pozitivnih limfnih čvorova ili 1-3 pozitivna limfna čvora uz tumor >5 cm/tumora gradusa 3) danas provodi adjuvantno liječenje CDK4/6 inhibitorom abemaciclibom kroz dvije godine, uz standardno liječenje endokrinom terapijom. MonarchE studija koja je istraživala učinak adjuvantnog abemacicliba uz endokrinu terapiju pokazala je značajno snižen rizik povrata invazivne bolesti u ispitivanoj skupini nakon 2 godine praćenja 92.2% versus 88.7%. (16)

Zaključno odabir vrste i trajanja adjuvantnog endokrinog liječenja mora se bazirati na individualnoj procjeni rizika povrata bolesti kao i menopauzalnog statusa. Ono što također treba uzeti u obzir su i želje bolesnica nakon adekvatnog informiranja i upoznavanja s rezultatima liječenja pojedinom endokrinom terapijom, ali i podrobnom objašnjenju o eventualnim nuspojavama pojedine terapije.

Reference
  1. DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, Newman LA, Miller KD, Goding Sauer A, et al. Breast cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019 Nov 2;69(6):438–51.
  2. Cucciniello L, Gerratana L, Del Mastro L, Puglisi F. Tailoring adjuvant endocrine therapy in early breast cancer: When, how, and how long? Vol. 110, Cancer Treatment Reviews. W.B. Saunders Ltd; 2022.
  3. Pan H, Gray R, Braybrooke J, Davies C, Taylor C, McGale P, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. New England Journal of Medicine. 2017 Nov 9;377(19):1836–46.
  4. Krauss K, Stickeler E. Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. Vol. 15, Breast Care. S. Karger AG; 2020. p. 337–46.
  5. Bradley R, Burrett J, Clarke M, Davies C, Duane F, Evans V, et al. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: Patient-level meta-analysis of the randomised trials. The Lancet. 2015 Oct 3;386(10001):1341–52.
  6. Dubsky PC, Jakesz R, Fitzal F, Singer CF, Rudas M, Bartsch R, et al. Tamoxifen and anastrozole as a sequencing strategy: A randomized controlled trial in postmenopausal patients with endocrine-responsive early breast cancer from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Journal of Clinical Oncology. 2012 Mar 1;30(7):722–8.
  7. Ruhstaller T, Giobbie-Hurder A, Colleoni M, Jensen MB, Ejlertsen B, de Azambuja E, et al. Adjuvant Letrozole and Tamoxifen Alone or Sequentially for Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: Long-Term Follow-Up of the BIG 1-98 Trial. J Clin Oncol [Internet]. 2018;37:105–14. Available from: https://doi.
  8. Jakesz R, Greil R, Gnant M, Schmid M, Kwasny W, Kubista E, et al. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: Results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst. 2007 Dec;99(24):1845–53.
  9. Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, et al. A Randomized Trial of Letrozole in Postmenopausal Women after Five Years of Tamoxifen Therapy for Early-Stage Breast Cancer [Internet]. Vol. 19, n engl j med. 2003. Available from: www.nejm.org
  10. Mamounas EP, Jeong JH, Lawrence Wickerham D, Smith RE, Ganz PA, Land SR, et al. Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: Intention-to-treat analysis of the national surgical adjuvant breast and bowel project B-33 trial. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(12):1965–71.
  11. Gnant M, Fitzal F, Rinnerthaler G, Steger GG, Greil-Ressler S, Balic M, et al. Duration of Adjuvant Aromatase-Inhibitor Therapy in Postmenopausal Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2021 Jul 29;385(5):395–405.
  12. Breast Cancer Trialists E, Group C. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the effi cacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. 2011; Available from: www.thelancet.com
  13. Bradley R, Braybrooke J, Gray R, Hills RK, Liu Z, Pan H, et al. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression: a patient-level meta-analysis of 7030 women from four randomised trials. Lancet Oncol. 2022 Mar 1;23(3):382–92.
  14. Bartlett JMS, Sgroi DC, Treuner K, Zhang Y, Ahmed I, Piper T, et al. Breast Cancer Index and prediction of benefit from extended endocrine therapy in breast cancer patients treated in the Adjuvant Tamoxifen—To Offer More? (aTTom) trial. Annals of Oncology. 2019 Nov 1;30(11):1776–83.
  15. Goss PE. Letrozole in the extended adjuvant setting: MA.17. Breast Cancer Res Treat. 2007 Oct;105(S1):45–53.
  16. Martin M, Hegg R, Kim SB, Schenker M, Grecea D, Garcia-Saenz JA, et al. Treatment with Adjuvant Abemaciclib Plus Endocrine Therapy in Patients with High-risk Early Breast Cancer Who Received Neoadjuvant Chemotherapy: A Prespecified Analysis of the monarchE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Aug 1;8(8):1190–4.
  1. Luminalni rak dojke
  2. Terapija luminalnog raka dojke
  3. Adjuvantna hormonska terapija
  4. Zaključak