Wilsonova bolest ili bakroza

Wilsonova bolest je autosomno recesivna bolest kod koje dolazi do preopterećenja organizma bakrom. Prvi put je opisana 1912. godine (Kinnear Wilson). Neadekvatno izlučivanje bakra iz jetre dovodi do odlaganja bakra u jetri, mozgu, bubrezima i rožnici. Prevalencija je 1 na 30 000.

Bakar se apsorbira iz gornjeg dijela tankog crijeva. Veže se za albumin i histidin te prenosi u razna tkiva. Potreban je za esencijalne enzime u vezivnom tkivu, lizil oksidazu, superokside dismutazu, prijenos elektrona u stanici (citokrom oksidazu), stvaranje pigmenta (tirozinaza) i neurotransmisiju (dopamine betamonooksigenazu). U hepatocitima bakar je vezan na metalokaperone (niskomolekularne proteine koji dostavljaju bakar na ciljne molekule). U jetri je bakar inkorporiran u apoceruloplazmin za stvaranje ceruloplazmina. Normalna koncentracija ceruloplazmina u odraslih je 200 – 400 mg/L.

U Wilsonovoj bolesti je mutiran gen ATP7B na 13q14 kromosomu. Posljedica toga je akumulacija bakra u jetri. Wilsonova ATPaza ima dvije intracelularne funkcije: sudjeluje u sintezi enzimatski aktivnog ceruloplazmina i bilijarnoj sekreciji bakra. Nakupljanjem bakra u jetri, postupno se razvija ciroza jetre putem steatoze jetre, fokalne nekroze, glikogenirane jezgre u hepatocitima i ponekad apoptočkim tjelešcima, lobularnoj nekrozi i periportalnoj fibrozi. Ciroza jetre je makronodularna. Ceruloplazmin je i reaktant akutne faze upale. U ranoj fazi Wilsonove bolesti, hepatocelularni bakar je uglavnom vezan za metalotionein i difuzno distribuiran u citoplazmu hepatocita. Kako bolest napreduje, sadržaj bakra prelazi kapacitet pohrane na metalotioneine i odlaže se u lizosome, koji se detektiraju u patohistološkim preparatima rubeaničnom kiselinom ili orceinom. U cirozi je bakar pohranjen uglavnom u Kupfferovim stanicama, a ne u hepatocitima.

Jetrena bolest češća je u mlađih bolesnika – hepatomegalija, povišene serumske aminotransferaze i masna jetra. Simptomi su nespecifični: umor, anoreksija i bol u trbuhu. Povremeno je to akutni hepatitis sa mučninom, anoreksijom, slabosti, žuticom, povišene serumske aminotransferaze i abnormalni koagulacijski testovi. To prelazi u tešku kroničnu jetrenu bolest praćenu hepatosplenomegalijom, ascitesom, niskim razinama serumskog albumina.

U mlađoj dobi bolest se teško razlikuje od autoimunog hepatitisa. Javljaju se povećane razine serumskog IgGa, nespecifična autoantitijela ANA (anti-nuklearna) i SMA (antitijela na glatku muskulaturu antiaktin). Wilsonova bolest može se prezentirati kao fulminantno zatajenje jetre uz tešku koagulopatiju i encefalopatiju.

Javljaju se i intravaskularna hemoliza i zatajenje bubrega. Aminotransferaze su manje od 1500 U/L, alkalna fosfataza je normalnih vrijednosti, a serumski bilirubin je povišen kao posljedica hemolize. Omjer alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina je manji od 4, a AST-a i ALT-a veći od 2,2. Očni pregled otkriva Kayser- Fleischerove prstenove rožnice. Povišeno je izlučivanje bakra u mokraći. Zbog hemolize se mogu pojaviti žučni kamenci čak i u dječjoj dobi. Hepatocelularni karcinom nije čest.

Neurološki simptomi se javljaju u drugom i trećem desetljeću, a to su poremećaji kretanja i rigidna distonija. Poremećaji kretanja su tremor, loša koordinacija i gubitak fine kontrole motorike. Spastička distonija se razvija u kasnijoj dobi kao na primjer lice kao maska, rigidnost, poremećaj hoda i pseudobulbarno zahvaćanje – dizartrija, slinjenje i poteškoće gutanja. Ponekad se javlja periferna neuropatija i disautonomija. Dijagnoza se postavlja magnetnom rezonancijom.

Psihijatrijski simptomi se javljaju u 20 % pacijenata, a to su depresija, fobije i kompulzivni poremećaji ponašanja, agresivno i antisocijalno ponašanje.

Kayser-Fleischerov prsten zbog odlaganja bakra u Descemetovu membranu rožnice zelenkastosmeđe boje, u leću (“suncekretova” katarakta) koja ne interferira s vidom. Kayser-Fleischerovi prstenovi su odsutni u 40 – 60% pacijenata sa hepatičkim komplikacijama, a prisutni su u 5 % pacijenata sa neurološkim i psihijatrijskim komplikacijama.

Fanconijev sindrom uz mikroskopsku hematuriju, aminoaciduriju, fosfaturiju i acidifikaciju urina, nefrolitijazu. Povremeno se javlja artritis velikih zglobova zbog nakupljanja bakra u sinovijalne ovojnice, osteoporoza i osteohondritis disekans. Odlaganjem bakra u skeletne mišiće javlja se rabdomioliza, u srce kardiomiopatija i srčane aritmije te rijetko iznenadna srčana smrt. Endokrinološke komplikacije su hipoparatiroidizam, amenorea, problemi sa testisima, neplodnost, spontani abortusi i pankreatitis zbog odlaganja bakra u različita tkiva.

Dijagnoza se postavlja mjerenjem niske razine ceruloplazmina u serumu 0 – 200 mg/L (normala je 200 – 350 mg/L). Sinteza ceruloplazmina je snižena i u drugim tipovima kronične jetrene bolesti, intestinalne malapsorpcije, nefrotskog sindroma i malnutricije.

Mjeri se niska koncentracija serumskog bakra: normalna 700 – 1520 ug/L ili 11-24 umol/L, a u Wilsonovoj bolesti 190 – 640 ug/L, odnosno 3 – 10 umol/L. U zdravih ljudi je ne-ceruloplazminsko vezani bakar manji od 15 ug/dL, a u Wilsonovoj bolesti > od 20 ug/dL (200 ug/L) i čak 10 puta viši u fulminantnom jetrenom zatajenju sa intravaskularnom hemolizom. Niske su i razine urične kiseline i koncentracija fosfata. Analiza urina pokazuje mikroskopsku hematuriju, aminoaciduriju, fosfaturiju i proteinuriju. Izlučivanje bakra urinom je odraz neceruloplazmin vezanog bakra koncentracije u plazmi.

U zdravih osoba bazalna 24-h ekskrecija bakra je < 40 ug/dan, odnosno < ili = 0,6 umol/da.

U Wilsonovoj bolesti 24-h ekskrecija bakra je 40 – 10000 ug/ dan ili > 0,6 umol/dan. Uz d-penicilamin je izlučivanje bakra 20 puta veće od normale.

Biopsija jetre pokazuje koncentraciju bakra u jetri normalno 20 – 50 ug/g suhe težine, a u Wilsonovoj bolesti > 250 ug/g suhe težine. Bolji dijagnostički prag je >70 ug/g suhe težine jetre.

U kasnijim stadijima hepatičke Wilsonove bolesti, mjerenje jetrenog bakra je manje pouzdano jer je bakar nejednako distribuiran u jetrenom parenhimu.

Za liječenje se koriste 3 kelirajuća sredstva: D-penicilamin, trientin i cink. Uz ove kelacijske lijekove pacijentima nije skraćeno preživljenje. Najbolji ishodi liječenja su u presimptomatskih pacijenata. Dijeta sa malo bakra u hrani: organsko meso, školjke, orašasti plodovi, čokolada i gljive.

D-penicilamin inicijalno djeluje na neurološki oporavak. Doza u odraslih ljudi je 1 – 1.5 gr/dan, a djeca 20 mg/kg/dan podijeljeno u dvije ili tri doze. Održavanje remisije 0.75 – 1 gr. Uz njega se daje 25 mg piridoksina dnevno. Nuspojave su kožne – razni osipi, pemfigus i elastoza perforans serpiginoza te hipotiroidizam. Rijetke nuspojave su gubitak okusa, gastrointestinalni poremećaji, artralgije, a teške proteinurija, leukopenija i trombocitopenija.

Trientin (trietilen tetramin dihidroklorid) se inicijalno daje 1-1.2 gr/ dan podijeljeno u dvije ili tri doze, uz iste doze održavanja remisije. Trientin pojačava izlučivanje bakra urinom i slabije je potentan od d-penicilamina. Nuspojava je gastritis i gubitak željeza. Visoko je efektivan čak i u pacijenata sa cirozom jetre, a daje se i kao inicijalni lijek u djece.

Oralni cink inteferira sa apsorpcijom bakra iz gastrointestinalnog trakta i povećava njegovo izlučivanje stolicom. Metalotionein ima veći afinitet za bakar nego cink te veže prvenstveno bakar iz intestinalnog sadržaja te se tako bakar gubi stolicom. Nuspojava je gastritis. Cink se daje u dozi 3 x 50 mg dnevno u odraslih uz održavanje ovisno o efikasnosti. Rijetke nuspojave su pogoršanje hepatičke Wilsonove bolesti te imunosuprimirajući efekti i redukcija leukocitne kemotaksije. Cink je djelotvorniji u neurološkoj Wilsonovoj bolesti nego hepatičkoj.

Trudnice moraju biti liječene kroz cijeli period trudnoće. D-penicilamin je teratogen te se u trudnica liječenje preporučuje cinkom. Reducira se doza D-penicilamina ili trientina za 25 % i porod je carskim rezom.

Prognoza bolesti je dobra ako je postavljanje dijagnoze učinjeno na vrijeme i ako je bolest pravovremeno liječena. Teški neurološki deficiti ne prolaze kompletno. Fulminantna jetrena bolest se liječi transplantacijom jetre. Jednogodišnje preživljenje je 80-90%. Teška neurološka Wilsonova bolest se može također popraviti nakon jetrene transplantacije, iako su dokazi konfliktni. Psihijatrijska bolest ima loš ishod nakon transplantacije jetre.

Zaključno, transplantacija jetre se preporučuje kod teške dekompenzirane jetrene bolesti koja ne odgovara na lijekove. Pacijenti koji prestanu uzimati kelirajuće lijekove imaju lošu prognozu i potrebna im je jetrena transplantacija.

Od općih mjera, pacijenti se trebaju pridržavati dijete sa malo bakra, izbjegavati alkohol i debljinu.