Uznapredovala Parkinsonova bolest

Parkinsonova bolest je kronična progresivna neurodegenerativna bolest od koje boluje oko 1% populacije starije od 60 godina. Obolijevaju i mlađe osobe a bolest je češća u muškaraca. Razlikujemo prodromalnu, ranu, srednju i uznapredovalu fazu Parkinsonove bolesti. U ranoj i stabilnoj srednjoj fazi bolesti u većine bolesnika se simptomi bolesti mogu dobro kontrolirati učinkovitom oralnom terapijom. S vremenom (otprilike 10 god ) neurodegeneracija napreduje te se javljaju mnogobrojni ne motorički znakovi PB, kao i neželjeni učinci terapije levodopom – motoričke fluktuacije,što karakterizira uznapredovalu Parkinsonovu bolest. Upravo uznapredovala faza Parkinsonove bolesti predstavlja veliki izazov kako u medikamentoznom liječenju tako i primjeni naprednih invazivnih metoda liječenja čijim je uvođenjem postignut znatan terapijski napredak.Uz duboku mozgovnu stimulaciju ( Deep Brain stimulation (DBS) tu su infuzijski oblici liječenja s ciljem kontinuirane dopaminergičke stimulacije; enteralna primjena levodopa/ karbidopa intestinalnog gela (LCIG) enteralna primjena levodopa /entakapon /karbidopa intestinalnog gela (LECIG), s aplikacijom lijeka direktno u duodenum/ jejunum putem perkutane intrajejunalne endostome. Recentno se primjenjuje supkutana infuzija feslevodope/foskarbidope .Također se primjenjuje i dopaminergički agonist apomorfin (APO) putem kontinuirane supkutane infuzije (cAPO).

Idiopatska Parkinsonova bolest (PB) se klinički prezentira parkinsonizmom: ( bradikinezija (usporavanje pokreta) rigiditet, tremor u mirovanju (4-6 Hz) posturalna nestabilnost. Patofiziološki radi se o nedostatku dopamina što je posljedica propadanja crne jezgre uz posljedično propadanje dopaminergičkih živaca i denervacije striatuma. Uzrok PB je nepoznat, no smatra se da nastaje interakcijom genskih (predispozicija) i čimbenika okoliša. Dijagnoza PB je još uvijek dominantno klinička i dijagnosticira se kada razina dopamina padne na 50 % i prvi motorički znaci i simptomi postanu vidljivi. Slikovne metode, kao što je magnetska rezonanca (MR), kompjuterizirana tomografija (CT )mogu poslužiti u diferencijalnoj dijagnozi drugih oblika parkinsonizma(npr. Izazvanog normotenzivnim hidrocefalusom ili vaskularnom patologijom)

S obzirom na to da je uzrok PB nepoznat, liječenje je simptomatsko s ciljem nadomjestiti dopamin i to na dva načina; 1 supstitucijom dopamina. 2 inhibicijom aktivnosti enzima koji dopamin razgrađuju.

Liječenje se provodi po načelu personalizirane individualne medicine. Tako odluka o prvom lijeku izbora u inicijalnoj fazi ovisi o brojnim čimbenicima uključujući stupanj težine bolesti, simptomima, zahvaćenost dominantne ruke, utjecaj na životne aktivnosti, komorbiditete ostalu medikamentoznu terapiju, stil života te bolesnikovu sklonost određenoj terapiji. Kod mlađih bolesnika obično se smatra dob ispod 70 god te onih sklonijih razvoju diskinezija (mlađa dob nastupa bolesti, niži indeks tjelesne mase, ženski spol ) preporuka je započeti liječenje nhibitorima monoaminooksidaze B ( MAO-B) (selegilin, razagilin i safinamid) ili dopaminskim agonistom ako su simptomi blagi i ne postoje kontraindikacije za uvođenje tih lijekova. Najčešće se primjenjuju pramipeksol, ropinirol, dostupni u formulacijama s trenutačnim otpuštanjem i s produljenim oslobađanjem, te rotigotin u vidu naljepka.

Već u ranoj fazi liječenja kod većine bolesnika nužno je uvođenje levodope zbog potrebe za snažnijim dopaminergičkim učinkom kako bi postigli dobru kontrolu simptoma bolesti. Levodopa je prekursor dopamina koji prelazi krvno moždanu barijeru. Da bi se pojačala njegova utilizacija u mozgu te spriječila razgradnja na periferiji a samim tim i nuspojave svakom pripravku levodope se dodaje inhibitor dekarboksilaze ( benzerazid ili karbidopa). Levodopa je do danas zlatni standard i najpotentniji lijek u kontroli motoričkih simptoma u liječenju PB. Kod starijih bolesnika preporučuje se odmah započeti liječenje levodopom a u mlađih, prema nekim studijama, levodopu treba izbjegavati kao monoterapiju u cilju prevencije motoričkih oscilacija u kasnijim fazama bolesti.

Amantadin inhibitor NMDA receptora jedini lijek koji djeluje izvan DA neurona može biti alternativa MAO B inhibitorima kao inicijalna terapija za mlađe bolesnike s blagim simptomima osobito kada je tremor izražen.

COMT inhibitori koji produljuju učinak levodope i smanjuju oscilacije serumske koncentracije. ( entakapon, opikapon) dodaju se levodopi kako bi pojačali njezin učinak.

Cilj liječenja motoričkih simptoma u ranoj fazi Parkinsonove bolesti je, u suradnji s bolesnikom, pronaći najnižu učinkovitu dozu jednog ili više dopaminergičkih lijekova.

Dobar učinak i kontrola simptoma bolesti traje 5-10 godina, tzv. medeni mjesec, kada je i bolesnik i liječnik zadovoljan terapijom. Daljnjom neurodegeneracijom kao i nuspojavama levodope razvija se uznapredovala PB.

Uznapredovala Parkinsonova bolest je faza bolesti u kojoj se javljaju motoričke fluktuacije kao i nemotorički znaci bolesti koji narušavaju svakodnevno funkcioniranje i kvalitetu života.

Motorički simptomi u uznapredovaloj PB

Napredovanjem neurodegenerativnog procesa u sklopu Parkinsonove bolesti dolazi do progresivnog propadanja presinaptičkih dopaminergičkih završetaka i posljedično smanjene sposobnosti neurona da pohranjuju i postepeno otpuštaju dopamin iz levodope . Ponavljane oralne doze levodope pulsatilno stimuliraju dopaminergičke receptore, gubi se fiziološka funkcija nigrostrijatalnog dopaminergičkog sustava te nastaju motoričke fluktuacije.Dodatni čimbenik je i ograničena intestinalna apsorpcija levodope zbog razvoja gastropareze.

Motoričke fluktuacije se pojavljuju kod 30 do 40 % bolesnika tijekom prvih 5 godina dok kod više od 60 % bolesnika unutar 10 godina trajanja PB. Progresija nije linearna i više je izražena kod bolesnika s kognitivnom disfunkcijom, nastupom simptoma u mlađoj dobi, s težim motoričkim simptomima na početku bolesti razvijenim diskinezijama onima koji su na visokim dozama levodope s motoričkim fluktuacijama između on i off razdoblja. Motoričke fluktuacije su izmjene dobre kontrole motoričkih simptoma (on faza) i ponovne pojave parkinsonizma (off faza).

Najčešće motoričke fluktuacije s doziranjem levodope su:

1.wearing off skraćivanje djelovanja pojedinih doza.

2.nepredvidiva iznenadna off stanja sve do nepokretnosti

3. odgođena on stanja kao posljedica odgođenog početka djelovanja levodope (često nakon prve jutarnje doze ili nakon obroka)
4. No-On -doza levodope ne pokazuje nikakav učinak
5. Rana jutarnja off stanja zbog niske razine levodope nakon cjelonoćnog neuzimanja terapije

Diskinezije su nenamjerni pokreti koji nalikuju na ples. Uzrokovane su prekomjernom stimulacijom dopaminskih receptora prvenstveno levodopom ali i drugim lijekovima. Diskinezije mogu biti:

1. diskinezije vršne koncentracije (peak doze) javljaju se kada je koncentracija levodope najviša u krvotoku 1-2 sata nakon uzimanja lijeka. Najčešće su horeiformne (plesne) u području trupa i ruku a mogu biti i distonične (uvijene), atetoidne.
2. Bifazične diskinezije koje se javljaju kada koncentracija levodope pada i raste u krvotoku ( bacanje, balistične). Glavni rizici su mlađa dob i visoke doze levodope više od 600 mg dnevno.

 Nemotorički simptomi uznapredovale Parkinsonove bolesti

Uključuju prekomjernu pospanost tijekom dana, padove, smrzavanje, simptomatsku ortostatsku hipotenziju, urinarnu inkontinenciju,dizartriju,halucinacije, disfagiju, demenciju. Uzrok nemotoričkih simptoma je napredovanje neurodegeneracije zbog odlaganje alfa sinukleina koji se nakuplja i formira netopljive fibrile Lewyjevih tjelešca u različitim dijelovima mozga.

Dijagnoza uznapredovale Parkinsonove bolesti se postavlja često prema osobnom sudu kliničara ili očekivanjima bolesnika s obzirom na kvalitetu života, no smatra se da je to kada su prisutni off periodi tijekom dana barem 2 sata ,uz prisutnost diskinezija najmanje sat vremena tijekom dana,te smanjeni učinak levodope uz uzimanje 5 doza lijeka ili više. Također su izraženi ne motorički simptomi kao što su halucinacije, blaga demencija, umjerena psihoza i insomnija te padovi.

U svakodnevnom kliničkom radu koristimo i alate za probir uznapredovale Parkinsonove bolesti prema stručnom konsenzusu delfijskoj metodi.Pravilo 5-2-1 je alat za probir koji se koristi za prepoznavanje bolesnika čiji simptomi nisu adekvatno kontrolirani oralnom terapijom. Broj 5 označava uzimanje 5 ili više doza levodope dnevno,2 najmanje 2 sata off simptoma dnevno i broj 1 sat vremena diskinezija dnevno.

Također delfijskim konsenzusom došlo je do razvoja ( Menage PD( Making Informed Decisions to AID Timeli Management of Parkinson’s disease) alat koji je malo složeniji od kriterija 5-2-1. Zahtjeva oko 3 min. da se bolesnik kategorizira u jednu od tri skupina pri čemu treća kategorija sugerira potrebu daljnje obrade u smislu procjene uvođenja nekih od naprednih metoda liječenja.

Rane strategije za liječenje motoričkih komplikacija imaju za cilj smanjiti pulsatilnost davanja levodope a uključuje podjelu lijeka u više manjih doza, uz pridržavanje specifičnih dijetalnih mjera koje imaju učinak na apsorpciju levodope .Dodavanje drugih lijekova koje pojačavaju učinak levodope. D agonisti smanjuju off periode. Mao B inhibitori razagilin, safinamid i selegilin u kombinaciji s levodopom mogu produžiti poluživot dopamina u mozgu i na taj način smanjiti Wearing off. Istradefilin oralni antagonist A2A adenozinskih receptora wearing off smanjuje 1 sat dnevno. Inhibitori COMT-a (katehol -o- metil transferaze) , kao što je opikapon, entakapon produljuju djelovanje levodope. Amantadin je koristan za diskinezije. Klozapinu malim dozama za refraktorne diskinezije i halucinacije.Ako su bolesniku potrebne dvije i više navedenih metoda treba razmišljati o naprednim metodama liječenja Parkinsonove bolesti.

Napredne invazivne metode liječenja uznapredovale PB

Cilj ovih metoda je kontinuirana stimulacija dopaminergičkih receptora uz njihovu toničku stimulaciju što je slično u zdravih osoba nasuprot fazičkoj intermitentnoj pulsatilnoj stimulaciji.

Danas imamo na raspolaganju više metoda napredne terapije

Duboka mozgovna stimulacija (DBS) uključuje implantaciju uređaja koji šalje signale visoke frekvencije specifičnim područjima mozga poput subtalamičke jezgre ili unutarnjeg globus pallidusa (GP-i), DBS je pokazao najvišu razinu dokaza svojim blagotvornim učincima u liječenju uznapredovale PB. Značajno smanjuje potrebu za levodopom i drugim antiparkinsonicima i znatno smanjuje simptome bolesti., međutim pošto se radi o kirurškoj metodi povezan je s rizikom od ozbiljnih nuspojava kao što su moždani udar, intracerebralno krvarenje, infekcijama kao i nuspojavama opće anestezije.

U iznimnim slučajevima u obzir dolaze još kirurške lezijske procedure kao što su unilateralna talamotomija, palidotomija i to primjenom otvorenog kirurškog pristupa radiofrekvencijskom termokoagulacijom ili radiokirurgijom. Također se primjenjuje i novi neinvazivni način lezijskog zahvata primjenom usmjerenog ultrazvuka (FUS) vođenom magnetskom rezonancom

Apomorfin (D1i D2 agonist D receptora) lijek se primjenjuje se u vidu kontinuirane potkožne infuzije s pomoću pumpe. Koristan je kod bolesnika s teškim motoričkim fluktuacijama. Maksimalna koncentracija se postiže za 20 minuta, a početak djelovanja je praćen zijevanjem nakon 5 min, nakon čega slijedi brzo poboljšanje motoričkih simptoma. Trajanje prosječnog dnevnog off perioda se poboljša za 30 do 80 %

LCIG ( levodopa- karbidopa intestinalni gel) se koristi za smanjenje off vremena i povećanje on vremena bez problematične diskinezije. Zahtjeva Infuziju gela kroz kirurški postavljenu cijev izravno u tanko crijevo (PEG) što je povezano s komplikacijama kao što to su infekcije i ispadanje cijevi.

LECIG Levodopa- entakapon- karbidopa intestinalni gel je kombinacija levodope s karbidopom kojemu je dodan entakapon inhibitor katehol-O-metil- transferaze s istim principom liječenja kao i kod LCIG-a a zbog dodavanja entakapona potrebne su manje koncentracije levodope pa je s time i pumpa za primjenu manja a neka istraživanja ukazuju da su nuspojave povezane s levodopom manje.

U ovoj fazi bolesti vrlo je važna fizikalna, radna terapija, tretman logopeda, potpora obitelji a kod terminalnih faza bolesti palijativna skrb.

Uznapredovala Parkinsonova bolest koju karakteriziraju teške motoričke fluktuacije i nemotorički simptomi jako narušavaju kvalitetu života bolesnika s PB. Bolesnici se često osjećaju kao da su „zarobljeni“ u vlastitom tijelu. Stoga uznapredovala PB predstavlja veliki izazov kako u prepoznavanju gdje je najvažnije kliničko iskustvo educiranih neurologa za poremećaj pokreta i upotreba alata kao što su pravilo 5-2-1 i Menage PD. Preporuka je da te alate više koristimo kako kliničari ne bi prepustili mnoge bolesnike ili da mnogi bolesnici ne propuste priliku za naprednu terapiju. Liječenje te faze bolesti je kompleksno zahtjeva multidisciplinarni pristup. Kad više s oralnom terapijom ne možemo kontrolirati simptome uznapredovale PB na raspolaganju su nam napredne invazivne metode liječenja. Odabir bolesnika za bilo koju naprednu metodu liječenja je strogo po principima personalizirane medicine gdje se za svakog bolesnika nastoji odabrati za njega najbolja metoda uzimajući u obzir preferenciju bolesnika. Važno je na vrijeme uključiti napredne metode. Osim toga vrlo nam je važna fizikalna terapija, radna terapija, potpora obitelji i glavnog njegovatelja. Kod bolesnika u terminalnoj fazi važna je i organizacija palijativne skrbi.