Neuropatska bol: jesmo li dovoljno uporni u postizanju učinkovite doze

Neuropatska bol nastaje kao posljedica lezije ili bolesti somatosenzornog živčanog sustava i značajno narušava kvalitetu života. Njezino liječenje predstavlja klinički izazov, a neodgovarajući odabir bolesnika, nepravilna titracija i nedostatna doza lijeka česti su razlozi terapijskog neuspjeha. Pregabalin modulacijom α2δ-podjedinice voltažno ovisnih kalcijevih kanala smanjuje oslobađanje ekscitacijskih neurotransmitera i neuronalnu hiperekscitabilnost. Međutim, nije jednako učinkovit u svim oblicima neuropatske boli. Prepoznavanje senzornog fenotipa i dominantnog patofiziološkog mehanizma može pomoći u odabiru bolesnika, pri čemu fenotip obilježen dinamičkom mehaničkom alodinijom i dubokom somatskom hiperalgezijom upućuje na centralnu senzitizaciju i potencijalnu učinkovitost gabapentinoida. Kod odraslih bolesnika s urednom bubrežnom funkcijom liječenje se započinje dozom od 150 mg/dan. Ovisno o učinkovitosti i podnošljivosti, nakon 3–7 dana doza se može povećati na 300 mg/dan te prema potrebi postupno do maksimalno 600 mg/dan. Cilj titracije nije maksimalna, nego najniža učinkovita i dobro podnošljiva doza.Kod starijih bolesnika titraciju treba dodatno individualizirati prema bubrežnoj funkciji, osjetljivosti, funkcionalnom statusu, komorbiditetima, polifarmaciji i riziku od nuspojava. U vrlo starih i osjetljivih bolesnika opravdani su niža početna doza i sporija titracija. Terapijski odgovor potrebno je procjenjivati prema intenzitetu boli, kvaliteti sna, funkcionalnoj sposobnosti i nuspojavama.Uspješno liječenje pregabalinom temelji se na pravilnom odabiru bolesnika i individualiziranoj titraciji. Terapijski cilj je klinički relevantno smanjenje boli i poboljšanje funkcije uz najnižu učinkovitu dozu i prihvatljive nuspojave.

Neuropatska bol (NP) je iscrpljujuće kliničko stanje koje nastaje zbog lezija ili bolesti somatosenzornog živčanog sustava, a pogađa otprilike 3-17% globalne populacije i predstavlja značajan teret za kvalitetu života (1).

Periferna neuropatska bol javlja se kod mnogobrojnih bolnih stanja kao što se: bolna dijabetička polineuropatija, postherpetička neuralgija, trigeminalna neuralgija, cervikalne i  lumbosakralne radikulopatije, paraneoplastičke neuropatije, poli neuropatija kod kemoterapije, postiradijacijska pleksopatija, kompresivne neuropatije, posttraumatske neuralgije , fantomska bol, akutna i kronična upalna demijelinizacijska poliradikuloneuropatija, alkoholna polineuropatija, kompleksni regionalni bolni sindromi, senzorna neuropatija kod HIV infekcije.

Centralna neuropatska bol javlja se također kod mnogobrojnih bolnih stanja kao što su: multipla skleroza, bol nakon moždanog udara, parkinsonizam, postiradijacijska mijelopatija, bol nakon ozljede leđne moždine, ostishemička mijelopatija, kompresivna mijelopatija kod spinalne stenoze, siringomijelija (2).

Liječenje neuropatske boli još uvijek predstavlja veliki izazov za liječnike, a nepoznavanje patofiziologije, te samim tim i pogrešan odabir bolesnika za pojedini analgetik često je uzrok nedjelotvorne analgetske terapije. Pogrešna titracija analgetika, te neodgovarajuća doza analgetika također je čest razlog kompromitiranja analgetika i nedjelotvornog liječenja, iako bi navedeni lijek uz odgovarajuću dozu i titraciju bio djelotvoran. Za razliku od nociceptivne boli liječenje neuropatske boli je mnogo kompleksnije i greške koje se rade kod liječenja neuropatske boli su češće, pa samim tim je i liječenje neuropatske boli nedjelotvornije od nociceptivne boli.

U ovom radu ukratko ćemo predstaviti najvažnije stavke na koje moramo misliti kod liječenja neuropatske boli s pregabalinom, s obzirom na sami odabir bolesnika za liječenje s pregabalinom i titraciju do učinkovitosti, lijekom koji je indiciran za liječenje epilepsije, generaliziranog anksioznog poremećaja, ali isto tako i neuropatske boli.

Da bi liječenje neuropatske boli s pregabalinom bilo uspješno jako je važan odabir bolesnika za liječenje s pregabalinom. Jako je važno naglasiti da pregabalin nije lijek izbora za svaku neuropatsku bol. Upravo je nepoznavanje toga postulata jedan od češćih razloga zašto se liječenje pregabalinom kompromitira u liječenju neuropatske boli, iako je kod drugih bolnih entiteta djelotvoran lijek za neuropatsku bol, te čak lijek izbora.

Glavni cilj farmakoterapije je smanjenje periferne i centralne  hiperekscitabilnosti, povećanje inhibicije u stražnjem rogu leđne moždine, smanjenje otpuštanja neurotransmitera, smanjenje simpatičke aktivnosti te liječenje komorbiditeta (3).

Pregabalin veže se visokim afinitetom na mjesto alfa 2-delta pomoćnu podjedinicu voltažnih kalcijevih kanala u tkivima središnjeg živčanog sustava, a blokada ovih kanala inhibira oslobađanje brojnih neurotransmitera ovisnih o kalciju (glutamat, substance P, norepinephrine) (4). Pregabalin iskazuje vrlo predvidljivu i linearnu farmakokinetiku, profil koji njegovu primjenu čini jednostavnom u kliničkoj praksi. Apsorpcija je ekstenzivna, brza i proporcionalna dozi. Vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi je ∼1 h, a stabilno stanje postiže se unutar 24–48 h., a primjena uz hranu nema klinički relevantan učinak na količinu pregabalina koja se apsorbira. Pregabalin se ne veže na proteine u plazmi, a izlučuje se  gotovo nepromijenjen (metabolizam <2%) kroz bubrege te ne inducira i ne inhibira enzime jetre kao što je sustav citokroma P450. Prilagodba doze može biti potrebna u bolesnika s insuficijencijom bubrega (4).

Postavljanje dijagnoze neuropatske boli nije dovoljno da bi se započelo s liječenjem.

Sve do nedavno, dijagnoza neuropatske boli bila je kraj dijagnostičkog postupka i do sada nije postojao pokušaj da se identificiraju stvarni patofiziološki mehanizmi odgovorni za stvaranje individualnog fenotipa boli, te da se u skladu s tim mehanizmima donese odluka o liječenju

Važno da se identificiraju fenotipovi neuropatske boli, jer različiti neuropatski bolni fenotipovi odražavaju različite mehanizme boli i pomažu u donošenju odluke koji lijek primijeniti u liječenju. Obradom epidemioloških i kliničkih podataka od 2100 bolesnika s DPN i PHN analizirani su tipični obrasci senzornih simptoma (fenotipova). Studija je otkrila pet različitih podskupina bolesnikakoji  pokazuju karakteristični senzorni profil, tipičnu  kombinaciju neuropatskih simptoma. Sve podskupine pojavljuju se u odgovarajućim brojevima u oba entiteta, ali se u frekvenciji pojavljivanja  razlikuju između PHN i DPN.

Neuropatski bolni fenotip N1 karakterizira pekuća bol te minimalni negativni simptomi. Ovaj profil označava očuvane i jako podražljive nociceptore. Lijekovi koji moduliraju živčanu preosjetljivost kao što je lidokain mogu biti djelotvorni u ovoj skupini (5).

Neuropatski bolni fenotip N2 ima jake i klinički značajne bolne napade. Ovaj profil može odražavati ektopično neuralno izbijanje nociceptora. Lijekovi kao što su lidokain i karbamazepin mogu pomoći kod ovog fenotipa su blokatori natrijevih kanala (5).

Neuropatski bolni fenotip N3 ukazuje da ova skupina bolesnika može imati sve neuropatske simptome sa sličnom učestalošću i intenzitetom. Psihološki fenomen, odnosno tendencija da su odgovori na sva pitanja slični ili identični, može biti odlučujuće za ovaj neuropatski fenotip.

Neuropatski bolni fenotip N4. Dinamička mehanička alodinija te duboko somatska hiperalgezija. Ovaj profil odražava dominantnu uključenost centralne senzitizacije. Lijekovi koji djeluju na centralnu senzitizaciju su djelotvorni kod ovog fenotipa neuropatske boli (pregabalin, gabapentin).

Neuropatski bolni fenotip N5 karakterizira pekuća bol uz paresteziju i utrnulost. Ovaj profil ukazuje na tešku deaferenciju oštećene kože. Lijekovi koji ometaju spontane aferentne senzacije, rađe nego evocirani tipovi boli, mogu biti uspješniji (amitriptilin, lidokain).

Senzorni fenotip omogućuje nam podgrupe bolesnika i odražavaju mehanizme bol i otkrivaju nove ciljeve za liječenje neuropatske boli(5).

Prije uvođenja pregabalina potrebno je procijeniti intenzitet i karakter neuropatske boli, funkcionalno ograničenje i kvalitetu sna, bubrežnu funkciju, osobito klirens kreatinina (CrCl), rizik od padova i poremećaja ravnoteže, prisutnost perifernih edema i srčanog zatajenja, istodobnu primjenu opioida, benzodiazepina i drugih depresora CNS-a, te prethodnu izloženost gabapentinoidima i njihovu podnošljivost. Kod starijih osoba doziranje se ne smije određivati samo prema kronološkoj dobi. Smanjena bubrežna funkcija, fragilnost i povećana osjetljivost na učinke pregabalina opravdavaju sporiju titraciju.

Kod odraslih osoba ispod 65 godina kod bolesnika s urednom bubrežnom funkcijom početna doza je 2×75 mg na dan, tj. ukupna dnevna doza 150 mg. Ako se lijek dobro podnosi, a analgezija nije dovoljna tada se nakon 3 do 7 dana poveća doza lijeka na 2×150 mg na dan, tj. ukupna dnevna doza je tada 300 mg. Ako je učinak i dalje nedovoljan, a lijek se dobro podnosi, može se nastaviti postupna titracija svaki naredni 4 do 7 dana od prethodne doze s 450 mg i na kraju s 600 mg ukupnom dnevnom dozom.

Maksimalna doza iznosi 600 mg/dan. U praksi nije cilj dosegnuti 600 mg/dan. Ako je pri 150–300 mg/dan postignuta zadovoljavajuća analgezija i funkcionalno poboljšanje, dozu nije potrebno dalje povećavati (6).

Stariji bolesnici od 65–75 godina,  s urednom bubrežnom funkcijom mogu se koristiti standardnim dozama za odrasle, ali  kod povećane osjetljivosti na lijekove praktičan početak može biti postepeniji s 50-75 mg navečer tijekom prva 3 do 7 dana, a nakon toga nastaviti 2×50-75 mg. Daljnje povećavanje provodi se prema kliničkom odgovoru, a ovisno o osjetljivosti na lijek doza poslije doze 2 puta na dan 75 mg može biti 2 puta na dan po 100 mg kod osjetljivijih ili 2 puta na dan 150 mg kod osoba koje su dobro podnijele  početnu dozu od 2 puta na dan 75 mg. U ovoj skupini posebno treba pratiti omaglicu, jutarnju pospanost, poremećaj ravnoteže i periferne edeme (6,7).

Stariji bolesnici od 75 do 85 godina zahtijevaju konzervativniji pristup. Počinje se s dozom od 25–50 mg navečer, a ako nema značajne sedacije, omaglice ili poremećaja ravnoteže, nakon približno 5–7 dana doza se povećava na 25–50 mg 2 puta dnevno. Daljnja titracija je 2 puta dnevno 50 mg, a nakon toga se doza nakon 4 do 7 dana povećava na 2 puta na dan 75 mg, te prema potrebi na 2 puta na dan 100 mg i na kraju na 2 puta na dan 150 mg. Povećavanje doze najbolje je provoditi u razmacima od približno 5–7 dana, a kod osjetljivih bolesnika i sporije. Kod mnogih bolesnika ove dobi 100–150 mg/dan može biti dovoljna učinkovita doza (7).

Stariji bolesnici od 85 godina  ili izrazito osjetljivi bolesnici zahtijevaju izrazito individualnu titraciju. Praktična početna doza je 25 mg navečer, a ako se lijek dobro podnosi nakon 5-7 dana doza se povisuje na 2 puta na dan 25 mg. Daljnja titracija može biti 25 mg ujutro i 50 mg navečer, a nakon toga 2 puta 50 mg dnevno. Daljnje povećavanje provodi se samo ako postoji jasna potreba i dobra podnošljivost. Kod vrlo starih osoba često je važnije postići umjereno smanjenje boli bez poremećaja kognicije, hoda i samostalnosti nego agresivno povećavati dozu radi maksimalnog analgetskog učinka (7).

Dozu ne treba dalje povećavati kada je postignuto ≥30 % smanjenje intenziteta boli, uz klinički relevantno poboljšanje barem jednog dodatnog područja kao što je kvaliteta sna, hodanja i aktivnosti, svakodnevnog funkcioniranja i općenito kvalitete života. Također nije potrebno povećavati dozu ako bolesnik smatra postignutu razinu analgezije zadovoljavajućom.

Dozu treba vratiti na prethodnu dobro podnošljivu razinu ako se nakon povećanja pojave izražena somnolencija, omaglica, nestabilnost pri hodu, ataksija, padovi, kognitivno usporenje, zamućen vid, te značajni periferni edemi.Poseban oprez potreban je kod istodobne primjene opioida, benzodiazepina, sedativa i drugih depresora CNS-a, zbog aditivne sedacije i rizika respiratorne depresije (8).

Budući da se pregabalin gotovo potpuno eliminira bubrezima, dozu treba prilagoditi klirensu kreatinina.

Kod starijih osoba korisno je procijeniti CrCl, a ne oslanjati se isključivo na urednu vrijednost serumskog kreatinina, jer manja mišićna masa može prikriti značajno smanjenje bubrežne funkcije. U svim skupinama dozu je potrebno dodatno prilagoditi bubrežnoj funkciji (7).

Učinak terapije ne bi trebalo procjenjivati samo prema NRS-u. Preporučuje se pratiti NRS boli, san, funkcionalnu sposobnost, globalnu procjenu bolesnika, te nuspojave. Klinički značajnim odgovorom može se smatrati:

• ≥30 % smanjenja boli – umjereno klinički značajno poboljšanje
• ≥50 % smanjenja boli – značajno poboljšanje

Ako povećavanje doze povećava nuspojave bez dodatnog poboljšanja analgezije ili funkcije, treba se vratiti na prethodnu učinkovitu dozu (8).

Ako pregabalin nije učinkovit ili ga bolesnik ne podnosi, terapiju treba postupno ukidati. Preporučuje se smanjivanje doze tijekom najmanje jednog tjedna. Nakon dugotrajnog liječenja, primjene visokih doza ili kod starijih bolesnika razumno je provesti sporije individualizirano smanjivanje (8).

Kod mlađih bolesnika titriramo prema učinku i nuspojavama, a kod starijih bolesnika titriramo prema učinku, nuspojavama, funkcionalnom statusu i bubrežnoj funkciji. Cilj terapije nije maksimalna doza pregabalina, nego najniža doza koja daje klinički relevantnu analgeziju i poboljšava funkciju uz prihvatljive nuspojave. Doza od 25–50 mg kao početak kod starijih s urednim CrCl predstavlja konzervativnu kliničku strategiju, a ne službenu dobno definiranu početnu dozu.