Neurodegenerativna teorija shizofrenije

Shizofrenija je kompleksni psihijatrijski poremećaj kroničnoga tijeka, a Eugen Bleuler prvi je put upotrijebio naziv shizofrenija 1911. godine. Poremećaj je opisao kao mentalni poremećaj u sferi afekta i asocijacije uz prisustvo ambivalencije i simptoma autizma, navedeni simptomi su poznati pod nazivom “4 A“. On je u srži ovog oboljenja opisivao „raspadanje uma“, tvrdeći da pacijenti ne mogu sastaviti i međusobno uklopiti svoje ideje, percepcije i emocije. Smatra se da 0,5-1% ukupnog stanovništva boluje od shizofrenije, prevalencija oboljenja je 1,1% za muškarce i 1,9% za žene, a shizofrenije se najčešće pojavljuje u dobi između 18-25 godina starosti kod muškaraca te 16-45 godina starosti kod žena. Postoji više desetaka različitih hipoteza i objašnjenja nastanka i razvoja shizofrenije, a ovaj esej će razmotriti jednu od njih – neurodegenerativnu teoriju koja opisuje ovu bolest prvenstveno se osvrćući na progresivno propadanje moždanoga tkiva.

Stavka u razvoju objašnjenja etiologije shizofrenije uz ostale teorije nastanka je upravo pojava neurodegenerativne teorije koja se pojavila u prvim desetljećima prošloga stoljeća uslijed rasta interesa i tehnoloških dostignuća za istraživanje genetike i neurobiologije. Isprva su autori poput Kraepelina u svojim istraživanjima i opisima s početka stoljeća shizofreniju poistovjećivali s demencijom ranijeg nastupa (dementia praecox), a da su bili na dobrome tragu potvrđuju mnogo recentniji rezultati istraživanja koji upućuju na to da je progresivan tijek shizofrenije povezan s neurodegenerativnim procesima u pozadini. Ta znanja danas imamo na osnovi jasnih nalaza zahvaljujući modernim slikovnim metodama dijagnostike mozga poput MRI. Naime, nekoliko studija koje su koristile magnetsku rezonanciju potvrdilo je značajno povećanje moždanih komora i odgovarajuće prekomjerno smanjenje okolnog moždanog tkiva uključujući i tkiva korteksa tijekom prvih godina nakon nastupa bolesti.

Neurodegenerativna teorija u svojoj osnovi opisuje promjene u funkciji sustava određenih neurotransmitera te u biokemijskim kaskadama koje dovode do potencijalnog staničnog propadanja, opadanje moždanih funkcija i posljedične deterioracije u ponašanju. Istraživanja koja su se bavila postmortem histološkom obradom kod pokojnika koji su bolovali od shizofrenije govore o značajnom smanjenju stanične gustoće i integriteta moždanog tkiva uključujući bijelu i sivu tvar.

Najuvjerljiviji dokazi dobiveni uz pomoć MRI pokazuju redukciju volumena i debljine sive tvari koja je prisutna od najranijeg doba u životu pacijenta, a pojačava se nakon pojave ranih simptoma, osobito u prvih nekoliko godina, nakon čega usporava u progresiji. Razina gubitka sive tvari ovisi prvenstveno o težini same bolesti ali i o vanjskim faktorima poput konzumacije PAT. Progresivne strukturalne promjene sive tvari se jasno uočavaju u sljedećim regijama kore mozga: superiorni temporalni i lateralni frontalni režanj, insula i anteriorna cingularna vijuga uz povećanje ventrikularnih prostora. Ove su promjene uočene prilikom prvotnog javljanja psihotičnih simptoma kao i u pacijenata s ranim nastupom bolesti, iz čega se može zaključiti da degenerativni proces započinje već u najranijim fazama ovoga poremećaja.

Generalno možemo reći da postoji više mehanizama koji mogu dovesti do neurodegeneracije. Tako se gubitak kortikalne sive tvari i dubljih struktura poput živčanih puteva bijele tvari može povezati s apoptozom, prenatalnim izlaganjem štetnim faktorima poput toksina, anoksije, malnutricije, infekcija, prekomjernom proizvodnjom i ekscitacijom određenih neurotransmitera poput dopamina i glutamata uz poremećaje u funkciji njihovih receptora.

Dopamin je neurotransmiter u najvećoj mjeri povezan sa shizofrenijom, a antipsihotici su lijekovi čiji je mehanizam djelovanja prvenstveno usmjeren na blokadu receptora dopamina. Njegove su razine u pojedinim projekcijskim putevima mjerljivo poremećene u shizofreniji, a povećane koncentracije dopamina mogu se pronaći uglavnom subkortikalno u mezolimbičkom sustavu gdje djelujući na tip 2 i 9 dopaminskih receptora, rezultiraju pozitivnim simptomima poput halucinacija i deluzija, dok se pak u kortikalnim sustavima – prefrontalnom i frontalnom pronalazi smanjena funkcija dopaminergičnog sustava, što je pak povezano s negativnim kliničkim simptomima poput anhedonije, afektivne nivelacije, ili osiromašenoga govora. Postoji nalaz pozitivne regulacije D1 receptora u korteksu koji se s obzirom na smanjene koncentracije dopamina prisutne u ovim lokalizacijama u mozgu pacijenata, može interpretirati kao kompenzatorni mehanizam. Radi se dakle o poremećaju ravnoteže u koncentraciji dopamina ovisno o lokalizaciji.

Opisan je i mehanizam kojim povećane razine dopamina utječu na stanično oštećenje. Naime višak dopamina koji je dokazan u pacijenata sa shizofrenijom, inhibira respiracijski ciklus u mitohondriju smanjujući aktivnost mitohondrijske citokrom-C oksidaze što dovodi do stanične smrti, a isto tako inhibira i mitohondrijski respiracijski kompleks I. Osim toga, katabolizam dopamina povezan je sa stvaranjem kisikova radikala hidrogen peroksidaze koja se veže za slobodno željezo i uzrokuje oksidativno oštećenje tkiva.

Ekscitotoksičnost glutamata je termin koji označava stanično oštećenje povezano s pretjeranim ekscitirajućim podražajima neurona uslijed povećanja razine ovoga transmitera. Predloženo je da je i to jedan od načina neurodegeneracije u shizofreniji. Uočeno je da uslijed povišenih razina glutamata dolazi do apoptoze praćene otpuštanjem kalcija i daljnjim oksidativnim oštećenjima. Disfunkcija mitohondrija je isto tako predložena kao prvi događaj u kaskadi koja rezultira pretjeranom ekscitiranošću N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamatnih receptora.

U suprotnosti s ovom hipotezom, postoji teorija etiologije shizofrenije koja u prvi plan stavlja hipofunkciju NMDA receptora, a bazira se na kliničkim ispitivanjima nekih droga poput ketamina, koja bilježe pojavu psihotičnih simptoma tijekom uzimanja. Hipofunkcija NMDA receptora osim što je povezana sa staničnom smrti i posljedično neurodegeneracijom, može se dovesti u vezu sa pojačanim lučenjem glutamata, što onda dovodi do daljnjih egzotoksičnih učinaka. NMDA stimulacija je u konačnici usko povezana i s GABA-nergičnim lučenjem koje djeluje supresivno na lučenje dopamina, pa se stoga i višak dopamina objašnjava zatajenjem funkcije ovih receptora.

Oksidativni stres je, osim kao medijator, prepoznat i kao ključan inicijalni faktor u pokretanju bilo kakvoga degenerativnog procesa, stoga važan i u podržavanju hipoteze o neurodegenerativnoj etiologiji shizofrenije. Pronađene su snižene razine antioksidativnih enzima poput superoksid dismutaze (SOD), reduciranoga glutationa (GSH) i katalaze, kao i neenzimatskih antioksidansa poput askorbata, albumina i selenija, u pacijenata s ovim poremećajem. Pozitivni simptomi shizofrenije su povezani sa sniženim razinama SOD, a negativni sa sniženim razinama GSH, dok je terapijska primjena haloperidola dovela do povećanja aktivnosti SOD.

Važno je spomenuti gliozu kao najvažniju odliku neurodegeneracije, moždani ekvivalent nekroze u bilo kojem drugom tkivu. U shizofreniji pak glioza izostaje u potpunosti.

Ranije spomenute povećane razine glutamata smatraju se zaslužnima za nastup apoptoze – genetički programirane stanične smrti. Lančane reakcije proteina poput Blc2-Bax kaspaza zaslužne su za staničnu smrt putem apoptoze, a visok omjer Bax/Bcl-2 upućuje na veću sklonost apoptozi. U pacijenata s kroničnom shizofrenijom, dokazano je da je taj omjer 50 % veći u odnosu na zdravu populaciju.

Neurodegenerativna teorija shizofrenije ima značajne implikacije za razumijevanje poremećaja i razvoj novih pristupa liječenju. Ako su progresivne strukturne promjene mozga doista ključne za shizofreniju, strategije rane intervencije koje ciljaju na neurorazvojne procese mogle bi potencijalno promijeniti putanju bolesti. Identificiranje biomarkera neurodegeneracije moglo bi pomoći u ranom otkrivanju i personaliziranom liječenju. Ključno je razlikovati primarne neurodegenerativne procese od sekundarnih posljedica bolesti. Bitno je utvrditi jesu li uočene abnormalnosti mozga svojstvene shizofreniji ili su posljedica kronične bolesti i uzimanja lijekova. Osim toga, heterogenost shizofrenije predstavlja poteškoće u identificiranju specifičnih mehanizama koji leže u osnovi neurodegeneracije.

Neurodegenerativna teorija nudi dragocjene uvide u patofiziologiju shizofrenije. Dokazi koji podupiru progresivne strukturne i funkcionalne abnormalnosti mozga sugeriraju da neurorazvojni procesi igraju ključnu ulogu u nastanku i napredovanju poremećaja. Razumijevanje neurodegenerativnih procesa kod shizofrenije moglo bi otvoriti put za razvoj učinkovitijih tretmana koji ciljaju na temeljne mehanizme. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razjasnili specifični uključeni mehanizmi i kako bi se odgovorilo na izazove povezane s ovom teorijom.