Najčešće interakcije hrane i lijekova

Istovremeni unos hrane i lijekova može imati snažan utjecaj na otpuštanje, apsorpciju, distribuciju, metabolizam i/ili eliminaciju lijeka te posljedično na učinkovitost i sigurnost farmakoterapije. Kao takve, interakcije između hrane i lijekova jedan su od glavnih izazova u oralnoj primjeni lijekova.

Dok farmakokinetičke interakcije hrana-lijek mogu imati različite uzroke, farmakodinamičke interakcije hrana-lijek javljaju se zbog specifičnih farmakoloških interakcija između lijeka i određenih napitaka ili hrane (Slika 1).

Dobro je poznato da hrana može odgoditi, pojačati ili smanjiti apsorpciju mnogih lijekova, stoga je potrebno obratiti pažnju i upozoriti pacijenta na pravilan modalitet primjene lijeka kako bi se izbjegle interakcije hrane i lijekova. Hrana (posebice  hrana s visokim udjelom masti) često usporava sam proces pražnjenja želuca, ali može i utjecati na apsorpciju lijeka vežući se na njega, smanjujući dostupnost mjesta apsorpcije, mijenjajući brzinu njegove razgradnje ili promjenom pH ravnoteže u želucu. Učinak specifičnih interakcija hrane i lijekova nerijetko je različit za svaku osobu, a ovisi o dozi lijeka, sastavu obroka, dobi, spolu, građi tijela te prehrambenom i zdravstvenom statusu pojedinca. Konzumacija alkohola i pušenje također mogu pridonijeti pojavi interakcija. Osobe koje su najpodložnije interakcijama su osobe starije dobi, bolesnici s disfunkcijom probavnog sustava, onkološki i transplantirani bolesnici, loše uhranjene osobe i općenito kronični bolesnici.

Osim interakciji hrane i lijekova, još veću pažnju treba posvetiti interakcijama lijekova i dodataka prehrani, ali i utjecaju alkohola koji se upliće u djevovanje brojnih lijekova. Vrste interakcija koje mogu nastati između istodobnog uzimanja lijeka i dodatka prehrani uključuju pojačanje učinka, smanjenje učinka, promjene apsorpcije, izravne kemijske interakcije, promjene metabolizma i raspodjele, kompeticiju za mjesto djelovanja te promjene u eliminaciji i izlučivanju lijeka, ali i dodatka prehrani.

Antibiotici

Klasičan primjer kako hrana ometa apsorpciju lijeka je interakcija tetraciklinskih antibiotika i minerala kalcija, magnezija i željeza. Uzimaju li se navedeni minerali istodobno s lijekom, dolazi do vezanja njihovih molekula i stvaranja netopljivih kelata što inaktivira djelatnu tvar te umanjuje apsorpcija lijeka i minerala. Stoga nije preporučljivo uzimati tetraciklinske antibiotike uz mlijeko, mliječne proizvode, dodatke prehrani s kalcijem, magnezijem i željezom  te druge namirnice koje obiluju kalcijem ili željezom.

Nedostatak vitamina C može se pojaviti kod uzimanja tetraciklinskih antibiotika, te je prilikom terapije potrebno osigurati prehranu bogatu vitaminom C.

Tetracikline i penicilin (beta-laktamski antibiotik) je najbolje uzimati na prazan želudac, jer je tada apsorpcija najbolja. S druge strane doksiciklin i minociklin (također iz skupine tetraciklina) mogu se uzimati uz obrok ili na prazan želudac, jer hrana ne smanjuje njihovu apsorpciju.

Do interakcija hrane i lijeka dolazi i kod drugih vrsta antibiotika, pa je tako uočena smanjena razina folne kiseline i vitamina B12 kod upotrebe nekih vrsta antibiotika (primjerice sulfonamida i neomicina).

Osobe koje su na terapiji antibioticima u riziku su od pojave disbioze ili narušene ravnoteže crijevnog mikrobioma. Stoga se uz terapiju antibioticima preporučuje primjena probiotika (bakterijskih pripravaka ili kvasca S. boulardii) te fermentirani mliječni proizvodi koji sadrže korisne bakterije, međutim, probiotike i fermentirane mliječne proizvode treba konzumirati nekoliko sati prije ili nakon uzimanja lijeka, osim u slučaju primjene probiotičkog kvasca S. boulardii jer nema rizika od utjecaja antibiotika na kvasac. Nadalje, tijekom i nakon primjene antibiotske terapije poželjno je obratiti pažnju na dovoljnu količinu vlakana u prehrani kako bi se podržala adekvatna ravnoteža crijevne mikrobiote.

Antidepresivi i antiparkinsonici

Dramatična i potencijalno opasna interakcija događa se između inhibitora monoaminooksidaze (MAO inhibitori) i aminokiseline tiramin. Hrana koja obiluje tiraminom uključuje zrele sireve, crno vino, pileću jetru, kvasac i brojne konzervirane i fermentirane proizvode. Osobe koje su na terapiji ovom vrstom antidepresiva ili antiparkinsonika trebaju izbjegavati navedenu hranu jer interakcija može uzrokovati izrazit porast krvnog tlaka i jake glavobolje. Triciklički antidepresivi (TCA) ne bi se trebali uzimati uz hranu koja zakiseljava urin, primjerice kruh, suhomesnate proizvode, mahunarke, meso, ribu i visoke doza vitamina C, jer je tada apsorpcija i učinkovitost lijeka slabija. Nadalje, TCA mogu utjecati i na osjetne pupoljke u ustima i općenito osjet okusa i mijenjati intenzitet osjeta slanog i slatkog.

Antikoagulansi

Između vitamina K i konvencionalnih lijekova koji sprječavaju zgrušavanje krvi (antagonisti vitamina K) može doći do značajne interakcije i ometanja metabolizma. Djelotvornost ovoga lijeka ovisi o dozi, a u uskoj je vezi s količinom vitamina K koji se uzima putem hrane. Povisi li se unos vitamina K hranom, što se nerijetko i događa ljeti kad se konzumira više zelenog povrća, treba se povisiti i doza lijeka, jer može doći do nedjelotvornosti lijeka. Izrazito visoke doze vitamina E imaju potpuno suprotan učinak od vitamina K. Naime, ovaj vitamin može «pojačati» djelovanje antikoagulansa i izazvati krvarenja.

Osobe na terapiji antikoagulansima trebaju biti dobro informirane o sadržaju vitamina K i E u hrani kako bi taj unos održavale konstantnim, a prilikom odabira dodataka prehrani trebaju se posavjetovati sa stručnjakom. Nije se potrebno u potpunosti odricati zelenog lisnatog povrća, što se nerijetko viđa u kliničkoj praksi, dovoljno je educirati pacijenta o potrebi približno jednakog dnevnog unosa vitamina K iz hrane.

Nasuprot konvencionalnim antikoagulansima, nova generacija lijekova protiv zgrušavanja krvi (DOAK, NOAK) u pravilu nema značajnijih interakcija s hranom, pa u tom smislu imaju prednost nad antagonistima vitamina K.

Protuupalni lijekovi

Glukokortikoide treba uzimati uz jelo kako bi se spriječile gastrointestinalne smetnje, a smatra se da potiču apetit i zadržavanje tekućine u tijelu što uzrokuje porast tjelesne mase. Osobe na terapiji glukokortikoidima trebaju prehranom osigurati visok unos proteina, kalcija, kalija, vitamina D i folne kiseline. Istodobno trebaju paziti na unos soli, kako bi se umanjilo zadržavanje vode u tijelu izazvano lijekom. Nerijetko je potrebno prehranu nadopuniti kvalitetnim dodatkom prehrani.

Sulfasalazin je lijek koji se učestalo primjenjuje kod oboljelih od upalnih bolesti crijeva. Poznato je da ovaj lijek smanjuje apsorpciju folne kiseline, te oboljelima često nedostaje ovaj važan nutrijent. Dodatak prehrani koji sadrži folnu kiselinu pomaže ovim bolesnicima, a pritom je važno konzumirati i hranu bogatu folnom kiselinom.

Lijekovi za kardiovaskularne bolesti

Statini su lijekovi koji se koriste za snižavanje povišene razine kolesterola u krvi. Poznata je njihova interakcija s grejpfrutom te treba izbjegavati sok i plod grejpa uz terapiju statinima. S drugim vrstama hrane nisu zabilježene interakcije. Zanimljiva je potencijalna uloga koenzima Q10 uz terapiju statinima. Naime, i kolesterol i koenzim Q10 nastaju u istom metaboličkom putu mevalonata koji može biti inhibiran statinima (inhibitori HMG-CoA-reduktaze), a time neminovno dolazi i do sniženja endogene sinteze koenzima Q10. Doista, više studija pokazalo je kako dolazi do sniženja razine Q10 kod terapije statinima. Poznata nuspojava terapije statinima je pojava miopatija, a moguć etiološki čimbenik je upravo snižena razina Q10. Ipak, studije o dodatnom uzimanju koenzima Q10 u svrhu otklanjanja te nuspojave kod terapije statinima nisu pokazale suglasne rezultate, međutim, temeljem čvrstog teorijskog uporišta uputno je uzimati dodatni koenzim Q10 kod terapije statinima.

Lijekovi za bolesnike s bolestima srca na bazi digoksina ne bi se trebali uzimati uz hranu bogatu prehrambenim vlaknima, budući da vlakna ometaju apsorpciju lijeka. Suplementi magnezija mogu smanjiti apsorpciju ovoga lijeka, a kalcij i vitamin D ne treba uzimati pod kontrolom liječnika.

Kolestiramin je lijek koji se koristi za sniženje kolesterola, a njegova sporedna pojava je ometanje apsorpcije masti. Budući da je adekvatna apsorpcija masti nužna za pravilno iskorištenje vitamina A, D, E i K, u osoba na terapiji kolestiraminom uočen je nedostatak spomenutih vitamina. Kod uzimanja ovoga lijeka može se javiti zatvor, te se uz terapiju preporučuje konzumirati hranu bogatu vlaknima i obilje tekućine

Sok od grejpa i CYP P450 3A4

Prije tridesetak godina znanstvenici su sasvim slučajno došli do otkrića kako grejpfrut utječe na djelovanje određenih lijekova. Točnije, sok i plod grejpfruta utječu na metabolizam nekih lijekova te se oni apsorbiraju višestruko brže i u većoj količini od poželjne. Jedna od prvih spoznaja o mehanizmima interakcije grejpa i lijekova je činjenica da sok od grejpfruta inhibira citokrom P450 3A4 u tankom crijevu, a ta je molekula poznata kao najvažniji enzim u metabolizmu mnogih lijekova. Lijekovi koji mogu biti u interakciji s grejpom su blokatori kalcijskih kanala, statini, antihipertenzivi, te lijekovi protiv bolova, za regulaciju srčanog ritma, depresiju, tjeskobu, HIV, imunosupresiju, alergije, impotenciju i epilepsiju.  Najjače je djelovanje uočeno kod hipolipemika i antihipertenziva, sedativa, imunosupresiva, lijekova protiv alergija, te analgetika. Interakcija soka od grejpfruta s lijekovima determinirana je s više čimbenika, uključujući oralnu bioraspoloživost, vulnerabilnost pacijenta, te količinu unesenog soka i vremenski razmak između primjene lijeka i konzumacije soka.

Mehanizam interakcije između soka od grejpfruta i spomenutih skupina lijekova vrlo je kompleksan. In vitro i in vivo studije pokazale su da grejpfrut ima sposobnost reverzibilne i ireverzibilne inhibicije aktivnosti citokroma P450 CYP3A4. opisani učinak pripisuje se naringinu, bergamotinu, 6,7-dihidrobergamotinu (reverzibilna inhibicija) i furanokumarinima (ireverzibilna inhibicija, inaktivacija enzima). Dodatno, bergamotin koji se nalazi u soku od grejpa i seviljske naranče, te piperin iz papra i kapsaicin iz ljute papričice ujedno inhibiraju aktivnost citokroma CYP2D6.

I drugi voćni sokovi mogu imati potencijalne interakcije s lijekovima, bilo pozitivne ili negativne. U preglednom radu Chena i suradnika prikazano je 22 kombinacije lijekova i voćnih sokova koje su pokazale klinički značaj. Neki od primjera pozitivnih interakcija su kombinacija soka od naranče i željezovog fumarata (bolja apsorpcija), soka od brusnice i trojne terapije za H. pylori (veća stopa eradikacije), te soka limete i antimalarika. Pojedini sokovi pokazali su potencijal smanjenja bioraspoloživosti lijeka (sok od jabuke – feksofenadin, atenolol, aliskiren; sok od naranče – aliskiren, atenolol, celiprolol, montelukast, fluorokinoloni, alendronat; sok od pomela – sildenafil; sok od grožđa – ciklosporin).  Druge kombinacije pokazale su povećanu bioraspoloživost, slično kao kod ranije opisanih interakcija sa sokom od grejpa (seviljska naranča-felodipin, pomelo-ciklosporin). Za razliku od soka od grejpfruta koji je bogat furanokumarinima koji snažno inhibiraju citokrom CYP P450 3A4 i P-glikoprotein i tako dolazi do potencijalno smrtonosne interakcije, druge vrste voćnih sokova ne uzrokuju toliko izražene interakcije. Stupanj interakcije između pojedinog soka i lijeka povezan je s volumenom soka, varijetetima voća, vremenskim razdobljem između primjene lijeka i soka, genskim polimorfizmima na enzimima ili transporterima te antropometrijskim parametrima pacijenta.

Mikrobiota: igrač u priči interakcija kojeg ne smijemo zanemariti

Crijevna mikrobiota igra iznimno važnu ulogu u održanju zdravlja čovjeka jer utječe na imunosni odgovor, crijevnu homeostazu, metaboliziranje nutrijenata i dobivanje energije iz hrane te rezistenciju na patogene. Povećanje učestalosti brojnih bolesti poput debljine, upalnih bolesti crijeva, malignih bolesti, šećerne bolesti, psihijatrijskih poremećaja i astme povezuje se s neravnotežom crijevne mikrobiote.  Brojne studije ukazale su na dvosmjernu interakciju između mikrobiote i lijekova – lijekovi utječu na sastav mikrobiote, a mikrobiota utječe na djelovanje lijeka.  Primjerice, statini smanjuju koncentraciju cirkulirajućeg LDL-a između ostalog jer dolazi do porasta broja crijevnih bakterija koje produciraju hidrolaze žučnih soli, enzime koji utječu na razgradnju žučnih soli i probavu masti. Metformin povećava brojnost bakterijske vrste Akkermansia muciniphila,  a poznato je da se u šećernoj bolesti tip 2 bilježi smanjen udio bakterije Akkermansia muciniphila. Stoga je antidijabetički učinak jednim dijelom prisutan i posrednim putem, modulacijom crijevne mikrobiote. Mikroorganizmi u crijevu mogu doprinijeti učinkovitosti lijeka uslijed enzimske modifikacije strukture lijeka te promjena u bioraspoloživosti, bioaktivnosti ili toksičnosti.  Dobro je poznat nepovoljan učinak antibiotika, inhibitora protonske pumpe, selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina te laksativa na sastav i funkciju mikrobiote. Te nepovoljne promjene mogu pogodovati i pojavi infekcija poput infekcije s Clostridium difficile.

Bolje razumijevanje interakcija mikroba i lijekova može voditi ka razvoju novih terapija ili poboljšanja u primjeni trenutno dostupnih terapija. Ne smijemo zanemariti činjenicu da način prehrane oblikuje sastav mikrobiote. Industrijska hrana koju odlikuje obilje šećera, zasićenih masti i siromaštvo vlaknima nepovoljno djeluje na raznolikost i brojnost korisnih mikrobnih vrsta, dok konzumacija biljne hrane bogate vlaknima, polifenolima i fermentiranim namirnicama djeluje povoljno. Svjesnost o utjecaju disbioze na uspješnost terapije lijekovima u budućnosti bi mogla biti korisna u generiranju personaliziranih dijetnih smjernica usmjerenih na mikrobiom, a sve u svrhu učinkovitije terapije lijekovima.