Limfedem — suvremeni pristupi dijagnostici i liječenju

Limfedem je patološko stanje uzrokovano smanjenim transportom limfe iz određenog područja. Rezultat je preopterećenja limfnog sustava kada volumen limfe prelazi kapacitet transporta limfe uslijed blokade limfnog povratka. U međustaničnom prostoru dolazi do nakupljanja visoke koncentracije proteina i vode i javlja se kronična upala i zadebljanje potkožnog tkiva- fibroza. Limfedem značajno narušava kvalitetu života, podiže učestalost infekcija (celulitis/eritipeloidni egzacerbacije) i dovodi do trajnih tkivnih promjena koje su teže reverzibilne u kasnijim stadijima. Rano prepoznavanje i ciljano liječenje mogu usporiti ili preokrenuti progresiju te smanjiti potrebu za dugotrajnom kompresijom i ponovljenim hospitalizacijama. Zbog heterogenosti bolesti i odsutnosti jednog univerzalno odobrenog sistemskog lijeka, multidisciplinaran pristup ostaje ključan.  

Tekućina iz tkiva se obično drenira u limfne puteve koji su smješteni u blizini krvnih žila. Ta tekućina se zove limfa. Limfne žilice nose limfu do limfnih čvorova, gdje se čestice poput bakterija, ili drugih potencijalno opasnih tvari, filtriraju i uništavaju. Prema volumenu tekućine dijeli se na minimalni limfedem <  20% povećanje volumena dijela tijela, umjereni limfedem <20 – 40% povećanje volumena dijela tijela, jaki  limfedem >40 % povećanje volumena dijela tijela.  

Prema etiologiji dijeli se na primarni i sekundarni. Primarni limfedemi su nasljedni i rijetki. Variraju po fenotipu i dobi u kojoj se manifestiraju. Primarni limfedem predstavlja abnormalni razvoj limfnog sustava (aplazija, hipoplazija, hiperplazija ili fibroza ingvinalnih čvorova). Javlja se pri rođenju ili kasnije tijekom života bez jasnih uzroka. Češće se javlja kod žena i najčešće na donjim ekstremitetima unilateralno ili bilateralno. Kongenitalni limfedem se pojavljuje prije druge godine života a nastaje zbog limfatične aplazije ili hipoplazije. Sekundarni limfedem je mnogo češći od primarnog. Najčešće je posljedica kirurškog zahvata, radioterapije, traume, limfne opstrukcije prouzročene tumorom, a u zemljama u razvoju uzrok je i limfatična filirijaza. Blagi limfedem se može razviti i zbog curenja limfe u intersticijsko tkivo u bolesnika s kroničnom venskom insuficijencijom ili kod srčanih bolesnika. 

stadij 0: latentni ili supklinički,smetnje u limfnom transportu 

stadij I: “reverzibilni” minimalni edem 

stadij II: edem perzistira unatoč elevaciji dijela tijela  

stadij III: elefantiaza s trofičnim promjenama (fibroza, hiperkeratoze, papilomatoza, limforeja,  hiperpigmentacije, ulceracije) 

1. 1. Indocijanin-zelena (ICG) limfografija (near-infrared fluorescence imaging) 

Radiološka metoda pri kojoj se kontrastno sredstvo ubrizgava direktno u limfne žile (najčešće na stopalu), nakon čega se snimaju rendgenske slike.  

ICG limfografija pruža dinamičku vizualizaciju limfnog toka (kanalna funkcija, dermalni povratak) i izvrsna je za prepoznavanje rane disfunkcije limfnog sustava te za planiranje kirurških zahvata (LVA, VLNT). Recentni radovi pokazuju veću osjetljivost i specifičnost ICG-a u odnosu na klasičnu limfoscintigrafiju za rano otkrivanje i za praćenje odgovora na terapiju. Radi se o invazivnoj metodi, a koristi se jodirano kontrastno sredstvo  uz pojačani rizik alergije na jod.  

2. Limfoscintigrafija

Nuklearno-medicinska pretraga gdje se radioaktivni marker (najčešće 99mTc-koloidi) aplicira potkožno, a zatim se gama-kamerom prati kretanje limfe.  

Minimalno je invazivna metoda – samo potkožna injekcija, a prikazuje funkciju limfnog sustava i dinamiku transporta limfe. Često se koristi za dijagnostiku limfedema i za pretragu sentinel limfnog čvora kod karcinoma (npr. dojke ili melanoma). Sigurna je i jednostavna  funkcionalna pretraga i nema jodnog kontrasta, ali ima manju prostornu rezoluciju u odnosu na klasičnu limfografiju. 

3. MR limfangiografija i kontrastne tehnike 

MR-limfangiografija (kontrastne i ne-kontrastne tehnike) omogućuje visoku prostornu rezoluciju, kvantitativne mjere volumena i prikaz dubokih limfnih struktura. Kombinacija MR-mjerenja volumena i funkcionalne ICG slike daje najpotpuniju sliku. 

1. 4. Kvantitativne metode — bioimpedancija, 3D-fotogrametrija, elastografija kože 

Bioimpedancijska analiza i 3D-skeniranje daju kvantitativne podatke o volumenu i sastavu tkiva te su korisni u ranoj dijagnostici i u praćenju terapijskog odgovora. Ultrazvučna elastografija može procijeniti stupanj fibrozacije kože i potkožja, što ima prognostički značaj pri izboru konzervativne vs. kirurške strategije. 

1. Konzervativna terapija (standard of care) 

1. Kompleksna dekongestivna terapija (CDT): kompresija, manualna limfna drenaža, vježbe, edukacija — i dalje je temelj liječenja. Učinkovita u redukciji simptoma i prevenciji progresije, ali zahtijeva apsolutni angažman pacijenta. 

2. Kirurške tehnike i njihove novosti 

• Limfo-venske anastomoze (LVA / Lymphaticovenous anastomosis): supermikrokirurške anastomoze limfnog kanala u venu postiže dobre rezultate u ranim stadijima;  

• transplantacija limfnih čvorova (VLNT / VLNT): transfer vaskulariziranih limfnih čvorova u zahvaćeno područje; koristi se kod naprednijeg limfedema ili kada LVA nije prikladan.  

• Robotička i supermikrokirurgija primjenjuje se u velikim centrima, cilj je da robotički asistirane tehnike smanjuju vrijeme anastomoze i omogućuju veću preciznost 

3. Biološka i farmakološka terapija  

1. 1) VEGF-C pristupi (genska terapija, rekombinantni proteini, mRNA) 

• Lymfactin® (adenoviralni vektor koji kodira VEGF-C). Klinička ispitivanja kombiniranog pristupa (VLNT + adenoviralni VEGF-C tijekom operacije) pokazala su dobar sigurnosni profil i obećavajuće rezultate, smanjenje potrebe za kompresijom i poboljšanje kvalitete života. Trenutno je metoda u završnom izvještaju faze I/ranih faza kliničkih ispitivanja. Rezultati su ohrabrujući, ali čeka se veća randomizirana ispitivanja prije široke primjene. 

2) Antiinflammatorni pristupi — ketoprofen i drugi protuupalni lijekovi 

• Ketoprofen (oralni/topički) može reducirati upalu i smanjiti dermalnu fibrozaciju u nekim pacijentima s limfedemom, ali nije odobren kao specifičan lijek za limfedem od regulatornih agencija (npr. FDA) 

3) Metabolički pristupi (GLP-1 receptor agonisti) 

• Postoje inicijalne studije koje istražuju moguću korist GLP-1 receptor agonista (iz razloga smanjenja tjelesne mase i mogućeg povoljnog utjecaja na inflamatorne/mehanizme limfnog sustava). To je trenutno eksperimentalno i ne predstavlja standardnu terapiju. 

Limfedem je kronično, često progresivno stanje uzrokovano oštećenjem ili disfunkcijom limfnog sustava što dovodi do akumulacije proteina-bogatog intersticijskog tekućeg dijela, kronične upale, fibroadipogenih promjena i povećanog rizika od infekcija. Tradicionalne terapije (kompresija, manualna limfna drenaža, fizioterapija) ostaju temelj, no u posljednjih nekoliko godina zapaženi su značajni pomaci u dijagnostici (napredne slikovne metode i kvantitativne mjere) te u intervencijskim i biotehnološkim terapijama (mikrokirurške rekonstruktivne tehnike, vaskularno-limfna terapija VEGF-C, eksperimenti s lijekovima protiv upale i s mRNA/genskom terapijom). Ovaj članak sažima suvremeno znanje s naglaskom na novije dijagnostičke metode i terapijske opcije te provjerava status novih lijekova