Klinički važne interakcije kardiovaskularnih lijekova

Općenito postoje farmakodinamske i famrmakokinetske interakcije; farmakodinamske interakcije se javljaju kada dva ili više lijekova imaju aditivni ili negativni učinak na pojedinu funkciju organizma. Na primjer, aditivni učinak varfarina i acetilsaliciline kiseline na rizik krvarenja. Farmakokinetske interakcije su posljedica utjecaja jednog lijeka na apsorpciju, distribuciju, metabolizam ili izlučivanje drugog lijeka.

Varfarin

Varfarin djeluje inhibicijom koagulacijskih faktora koji su ovisni o vitaminu K, a metabolizira se putem jetrenih CYP450 izoenzima. Varfarin je jedan od lijekova s najviše farmakoloških, ali i nefarmakoloških interakcija.

Pojedini antimikrobni lijekovi inhibiraju jetreni CYP450, modificiraju vezivanje proteina i smanjuju apsorpciju vitamina K promjenom crijevne flore. Antimikrobni lijekovi koji najviše utječu na INR su trimetoprim/sulfametoksazol, metronidazol i flukonazol, dok ciprofloksacin, levofloksacin, azitromicin i klaritromicin mogu varijabilno utjecati i ovise o bolesniku. Penicilin G, klindamicin i prva i četvrta generacija cefalosporina manje utječu na INR.

Preporučuje se INR kontrolirati otprilike 3 dana nakon uvođenja antimikrobnog lijeka, te otprilike 3 dana nakon prestanka uzimanja. Općenito, preporučuje se empirijski prilagoditi dozu varfarina prilikom primjene antimikrobnih lijekova za koje znamo da najviše utječu na INR.

Primjena amiodarona obično dovodi do produljenja INR i povećanja rizika krvarenja u bolesnika na varfarinu, te se preporučuje smanjiti dozu varfarina za 30-50% nakon uvođenja amiodarona, ali i pozorno pratiti INR tijekom nekoliko tjedana, do stabilizacije INR-a.

Pojedini statini, poput rosuvastatina, fluvastatina i simvastatina mogu dovesti do povećane koncentracije varfarina, dok atorvastatin nema taj učinak.

Direktni oralni antikoagulansi

Lijekovi koji blokiraju CYP3A4 i glikoprotein P imaju najveći potencijal interakcije i povišenja rizika krvarenja.

Amiodaron ima umjeren utjecaj na glikoprotein P i pojačava učinak dabigatrana i edoksabana za oko 50%, no ima minimalan utjecaj na rivaroksaban. S druge strane primjena dronedarona se ne preporučuje uz dabigatran i rivaroksaban, a pojačava učinak edoksabana oko 85% i preporučuje se primjenu samo reducirane doze (30mg), no moguća je oprezna primjena apiksabana i dronedarona.

Od antiaritmika važno je još spomenuti i verapamil, jer njegova primjena zahtjeva nižu dozu dabigatrana (2x110mg).

Uz primjenu antimikrobnih lijekova klaritromicina/eritromicina se preporučuje reducirana doza edoksabana (30mg). Uz rifampicin je dozvoljena samo primjena edoksabana, dok se s anti-HIV lijekovima (npr. ritonavir) ne preporučuje konkomitantna primjena DOAK-a. Slično je s antifungicima azolima (ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol) uz koje se ne preporučuje primjena DOAK-a, osim flukonazola koji ima samo umjereni utjecaj na CYP3A4.

Imunupresivni lijekovi ciklosporin i takrolimus imaju snažan ujtecaj na CYP3A4 i glikoprotein P te se ne preporučuje primjena DOAK-a uz takrolimus osim ako ne postoji mogućnost redovnog i pomnog praćenja serumske koncentracije takrolimusa. Rivaroxaban i apixaban mogu se uz oprez primjenjivati uz ciklosporin uz također pomno praćenje koncentracije imunosupresiva u krvi bolesnika.

Antiepileptici karbamazepin i fenitoin snažno smanjuju koncentraciju dabigatrana i rivaroksabana te se ne preporučuju u toj kombinaciji, dok se valproat iz istog razloga ne preporučuje uopće u kombinaciji s DOAK-ima.

Amiodaron svojom inhibicijom CYP3A4 može usporiti metabolizam pojedinih statina i povisiti rizik nuspojava statina, poput skeletne mišićne toksičnosti. Toksičnost statina u ovom slučaju se pojačava s dobi >65 godina, adipozitetom, oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije. Fluvastatin i pravastatin ne ulaze u interakciju s amiodaronom.

Antifungici azoli inhibiraju CYP3A4, a što utječe na metabolizam simvastatina, lovastatina i atorvastatina, te se u ovoj kombinaciji preporučuju rosuvastatin ili pravastatin koji se ne metaboliziraju putem CYP3A4.

Iako mehanizam interakcije nije potpuno poznat, potreban je oprez prilikom istovremene primjene nedihidropiridinskih blokatora kalcijskih kanalića (diltiazem i verapamil) s atorvastatinom ili simvastatinom radi mogućeg razvoja skeletne mišićne toksičnosti.

Flekainid

Istovremena primjena antidepresiva fluoksetina/duloksetina/paroksetina zahtjeva redukciju flekainida za barem 25% ili promjenu antidepresiva. Otprilike jednaku redukciju doze zahtjeva istovremena primjena flekainida i amiodarona ili digoksina.

Propafenon

Ne preporučuje se istovremena primjena antidepresiva fluoksetina/duloksetina/paroksetina. U slučaju istovremene primjene s varfarinom, dozu varfarina je potrebno smanjiti oko 30% i redovito pratiti INR.

Blokatori beta-adrenergičkih receptora

Općenito se ne preporučuje istovremena primjena s verapamilom zbog prejakog aditivnog negativnog kronotropnog učinka.

Amiodaron

Utjecaj amiodarona na varfarin, DOAK-e i statine je već opisan ranije u tekstu.

U slučaju istovremene primjene ciklosporina, potrebno je dozu ciklosporina smanjiti oko 50%. Slično se preporučuje i za istovremenu primjenu digoksina, te je dozu digoksina uz amiodaron potrebno smanjiti 50%.

Ivabradin

Ne preporučuje se istovremena primjena s inhibitorima ili induktorima CYP3A4 poput ketokonazola (općenito azolnih antifungika), amiodarona, diltiazema, verapamila, makrolidnih antibiotika i rifampicina.

Općenito se zbog rizika renalnih nuspojava i hiperkalijemije ne preporučuje istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (iACE) i blokatora angiotenzinskih receptora (ARB), a uz to nema kliničke koristi istovremene. U bolesnika sa zatajivanjem srca se standarno istodobno primjenjuju iACE ili ARB ili ARNI s MRA, te je zbog njihovog aditivnog učinka na bubrežnu funkciju i hiperkalijemiju potrebno redovito pratiti parametre bubrežne funkcije i koncentraciju kalija.

Simptomatsko liječenje koronarne bolesti srca uključuje primjenu kratkodjelujućih i dugodjelujućih nitrata. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene nitrata i inhibitora PDE5 poput sildenafila zbog mogućnosti naglog pada arterijskog krvnog tlaka. Također, potreban je općenito oprez prilikom primjene antihipertenzivne terapije i PDE5 inhibitora. Najčešće je dovoljno vremenski razmaknuti primjenu antihipertenziva ili nitrata od primjene PDE5 inihibitora.

Produljenje QTc intervala povisuje rizik maligne aritmije torsade de pointes, a koja se češće javlja u osoba s podležećim kardiovaskularnim bolestima (posebno ishemijskom bolesti srca i zatajivanjem srca), već prisutnom bradikardijom ili poremećajima elektrolita. Lijekovi koji nose umjereni ili visok rizik produljenja QTc intervala u metadon, pojedini antiaritmici (amiodaron, dronedaron, flekainid, sotalol), antidepresivi (escitalopram, fluoksetin), antiemetici (klorpromazine, ondansetron), antimikrobni lijekovi (antimalarici, antiretrovirusni lijekovi, fluorokinoloni, makrolidi), antipsihotici (haloperidol, kvetiapin) i agonisti serotonina (sumatriptan). Detaljniji popisi lijekova koji produljuju QTc interval se mogu pronaći na internetu.