Klinički pristup liječenju refraktorne Helicobacter pylori infekcije

Australski liječnici Warren i Marshall uspjeli su naći poveznicu između upale sluznice želuca  i dvanaesnika i dispetičnih tegoba u bolesnika koje su uzrokovale prvotnu upalu želučane sluznice, gastritis, a potom i ulkusnu bolest želuca i/ili dvanaesnika.

• Godine 1982. iz bioptata želučane sluznice uspjeli su izolirati gram negativne spiralne, vrlo pokretljive acidofilne bakterije koje na višem pH (alkalnijem) ugibaju, koje rastu sporo, a optimalno na 37°C, koje naseljavaju  različite dijelove želuca i dvanaesnika, te koje su prisutne u zubnom plaku, slini i usnoj šupljini.
• svoje otkriće objavili su u Lancetu. Prvotno su je nazvali Campylobacter pyloridis, da bi kasnije,1989. godine bila svrstana u red Helicobacter.
• Godine 1994. od Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) proglašena je karcinogenom tip I, kao najčešći mikrobni uzročnik karcinoma povezan s infekcijama.

Danas se, uz ginekološki Human papiloma virus (HPV), te hepatitis B infekciju jetre, smatra najčešće mogućim preventabilnim uzročnikom malignih tumora u ljudi.

• Godine 2005. za svoje otkriće Helicobacter pylori (HP) te njenu ulogu u nastanku upale želučane sluznice (gastritisa) i peptične bolesti Nobelovu nagradu dobili su australski liječnici.

Analiza 410 879 sudionika iz 73 zemlje na šest kontinenata otkrila je ukupnu prevalenciju od 44,3% diljem svijeta. Ta stopa se kretala od 50,8% u zemljama u razvoju u usporedbi s 34,7% u razvijenim zemljama. Globalna stopa infekcije H. pylori bila je 42,7%  kod žena u usporedbi s 46,3% kod muškaraca. Prevalencija kod odraslih (≥18 godina) bila je značajno veća nego kod djece. Došlo je do statistički neznačajnog smanjenja prevalencije u zadnjih petnaest godina, te je usprkos tome jedna od najčešćih infekcija u čovjeka.

Zadnji podaci za RH govore o seroprevalenciji na izabranim područjima Hrvatske od 46%. Stopa infekcije postupno raste s godinama starosti, nižom stopom obrazovanja, nižim socioekonomskim statusom roditelja, životom u kući, te dijeljenjem zajedničke kupaonice u djetinjstvu s više od 2 osobe i dr.

Čini se da su uočene razlike između zemalja posljedica ekonomskih i društvenih uvjeta. Infekcija H. pylori može biti mjerilo za socioekonomski i zdravstveni status zemlje.

Zbog sve većeg udjela sojeva HP rezistentnih na antimikrobne lijekove i ograničenog uspjeha empirijskih antimikrobnih eradikacijskih terapija, potrebno je poznavati profil antimikrobne osjetljivosti lokalnih sojeva kako bi se optimiziralo liječenje.

Perzistirajuća Helicobacter pylori infekcija potvrđena neserološkim testom (tj. testom daha, stolice ili gastroskopijom) najmanje četiri tjedna nakon jednog ili više terapijskih protokola provedenih prema važećim smjernicama te bez uzimanja bilo kakvih lijekova koji bi mogli utjecati na osjetljivost testa (npr. inhibitori protonske pumpe) smatra se refraktornom infekcijom HP.

Refraktornu infekciju Helicobacter pylori treba razlikovati od rekurentne infekcije – odnosno neserološkog testa koji je u početku bio negativan nakon terapije eradikacije, ali potom pozitivan u kasnijem intervalu, jer potonja može biti rezultat kontinuirane izloženosti unutar obitelji i može se najbolje liječiti testiranjem članova kućanstva i liječenjem onih koji imaju pozitivan test.

Uzroci  eradikacijskog neuspjeha najčešće su antibiotska rezistencija, suboptimalna terapija (npr. nedovoljno  potentan inhibitor protonske pumpe), nepridržavanje terapije od strane pacijenta, čimbenici domaćina te s H. pylori povezani čimbenici.

Primarni neuspjeh iskorjenjivanja i dalje se događa unatoč potvrđenoj osjetljivosti na antibiotike i pridržavanju terapije od strane pacijenata te su vjerojatno relevantni i dodatni čimbenici.

Liječnici bi trebali pokušati identificirati sve etiologije koje doprinose liječenju prije jednostavnog propisivanja alternativnih antibiotika.

Otpornost na nekoliko antibiotika koji se obično koriste u režimima eradikacije porasla je globalno u posljednjih 20 godina. Rastuće stope povezane su s prethodnom upotrebom tog specifičnog antibiotika iz iste klase od strane pojedinca, kao i s raširenom potrošnjom antibiotika na razini populacije.

Na temelju sveobuhvatnog sustavnog pregleda i meta-analize, uključujući podatke više od 50000 pacijenata iz 45 zemalja, ukupne stope primarne rezistencije po globalnim regijama kretale su se od 10-34% za klaritromicin, 11-30% za levofloksacin i 23-56% za metronidazol.  Nakon neuspješnog liječenja H.pylori (sekundarna rezistencija) stope su se povećale na 15-67% za klaritromicin ( vjerojatnost neuspjeha (vn) ako je prethodno korištena 7X ), 19-30% za levofloksacin (vn 8.2X) i 30-65% za metronidazol (vn. 2.5X), Nasuprot tome, stope rezistencije bile su niske za amoksiciklin i tetraciklin, općenito manje od 5% , obično u rasponu od 1 do 2%. HP pokazuje nisku primarnu i sekundarnu rezistenciju na rifabutin.

Važan je pregled medicinske/ljekarničke dokumentacije i razgovor o prethodnim izlaganjima lijekovima s pacijentom i ljekarnikom te tražiti na točan uvid o prethodnu izloženost antibioticima.

Važna je i informacija o dozi, vrsti i trajanju korištenja inhibitora protonske pumpe (druga generacija IPP-e je potentnija, s manje interakcija između lijekova), korištenju određene vrste probiotika, po Mastricht VI (Lactobacillus reuteri&Saccharomyces boulardi) zbog nuspojava po antibiotskoj terapiji na mikrobiotu.

Čimbenici domaćina kod eradikacijskog neuspjeha: izostanak suradljivosti zbog složenosti eradikacijskog protokola, slabog podnošenja lijekova, te niske razine komunikacije s bolesnikom, genetski čimbenici domaćina, ne-genetski (pušenje, dob, prehrana), deficit vitamina D.

Čimbenici eradikacijskog neuspjeha povezani sa sustavom: nepridržavanje smjernica, dostupnost lijekova, različiti obrasci propisivanja, nedostatak registra rezistencije, nedostatak podataka o osjetljivosti na antibiotike, nedostatak novih anti-H.pylori terapijskih opcija.

Sve te informacije značajno utječu na postotak uspjeha eradikacije HP.

Postoji značajan prostor za poboljšanje, od strane liječnika od strane sustava te samih pacijenata.

Dodatan problem je s obzirom da se HP najčešće stječe u djetinjstvu što imigranti iz zemalja u kojima je HP endemska bolest, mogu pokazivati obrasce otpornosti na antimikrobne lijekove karakteristične za njihovu matičnu zemlju, za razliku od strane zemlje domaćina a to ponovno naglašava potrebu za robusnim registrima nadzora koji uključuju demografske podatke zemlje domaćina.

Prema Mastricht VI smjernicama prva terapijska linija u regijama visoke rezistencije (>15%) na klaritromicin (u koji spada RH) je bizmut četverostruka terapija ili četverostruka ne-bizmut terapija (konkomitantna) kroz 14 dana, a koja može biti i sekvencijska ili hibridna.

Standardna trojna terapija mogla bi se koristiti samo u slučaju provođenja testa osjetljivosti na antibiotike (molekularna metoda/kultura), s obzirom na podatak o 34,6% primarne rezistencije na klaritromicin u RH. Uz to imamo i 8,2% primarno rezistentnih na levofloksacin.

Empirijska druga eradikacijska linija mora biti propisana sukladno podacima o lokalnoj antibiotskoj rezistenciji u svrhu optimimizacije eradikacijskog učinka. U drugoj liniji se koristi levofloksacin u trojnoj ili četverostrukoj terapiji.

Nakon neuspjeha druge linije obvezno je provođenje testa osjetljivosti.

Uspjeh izoliranja kulture <80% nakon neuspjeha barem jedne eradikacijske linije. Postoji mogućnost uporabe molekularne tehnologije (PCR), te komercijalno dostupnih testova za detekciju rezistencije na klaritromicin i levofloksacin.

Potvrda Helicobacter pylori eradikacije

Kroz 4-8 tjedana, nakon eradikacijskog protokola, radi se potvrda eradikacije – koja je obavezna. Ukoliko nema ulkusne bolesti želuca dovoljno je raditi neinvazivne metode (stolica antigen test i/ili urea izdisajni test). Prethodno je potrebno isključiti inhibitore protonske pumpe (IPP) tijekom minimalno dva tjedna, a antibiotike i bizmut tijekom četiri tjedna.

U slučaju pozitivnog testa, uzima se uzorak za mikrobiološku analizu, te se liječenje provodi po antibiogramu. Uspješnost eradikacije pada s brojem pokušaja liječenja. Idealna bi bila ciljana/ personalizirana terapija po molekularnoj dijagnostici, uz racionalnu upotrebu antibiotika, te nove terapijske opcije.

Klinički značaj liječenja refraktorne Helicobacter pylori bio bi najveći u smanjenju incidencije malignoma povezanih s infekcijom Helicobacter pylori želučanog karcinoma, dominatno intestinalnog nekardijalnog tipa (1-3%), te MALT limfoma želuca (0.1-0,3%). Hrvatska je trenutno u skupini zemalja Europe s niskom incidencijom želučanog karcinoma, ali s obzirom na starenje populacije uz povećani priljev imigranata može se očekivati povećanje incidencije HP i s time takvih slučajeva kod nas i u Europi.