Interakcija epilepsije i spavanja

Epilepsija je najčešća kronična neurološka bolest koja pogađa oko 50 milijuna ljudi širom svijeta. Bolest je karakterizirana ponavljajućim epileptičkim napadajima koji nastaju zbog abnormalne električne aktivnosti u mozgu. Spavanje, kao esencijalna komponenta ljudskog zdravlja, ima značajnu ulogu u moduliranju epileptičkih napadaja. Neurofiziologija mozga je složena i odgovorna za normalne izmjene budnosti i spavanja koje svaka osoba doživljava kao i za promjene u mozgu koje dovode do epileptičkih napadaja i poremećaja spavanja. Stoga nije iznenađujuće da su spavanje, poremećaji spavanja i epilepsija u interakciji na mnogim razinama. Interakcija epilepsije i spavanja je dvosmjerna; epilepsija može značajno utjecati na kvalitetu spavanja dok spavanje može utjecati na učestalost i težinu epileptičkih napadaja.

Između 10 i 15% svih epilepsija je povezano sa spavanjem. Epilepsije povezane sa spavanjem (engl. sleep-related) mogu se podijeliti u 3 skupine: 1. epilepsije udružene sa spavanjem (engl. pure sleep), 2. epilepsije naglašene spavanjem (engl. sleep-accentuated) i 3. epilepsije povezane s buđenjem (engl. awakening). Epilepsije povezane sa spavanjem su one kod kojih se napadaji javljaju prvenstveno ili isključivo tijekom spavanja. Većina ovih epilepsija su žarišnog početka i uključuju: benigne žarišne epilepsije djetinjstva (kao što je benigna epilepsija s centrotemporalnim šiljcima – BECTS), Panayiotopoulousov sindrom (PS) i hipermotorna epilepsija povezana sa spavanjem (SHE). Procijenjena prevalencija SHE je 1,8/100 000 osoba te čini 10% žarišnih farmakorezistentnih epilepsija. Epilepsije naglašene spavanjem su one kod kojih se napadaji javljaju i u budnosti i u spavanju, ali se epileptiformna aktivnost aktivira tijekom spavanja i ponekad se opažaju određene dijagnostičke vrste napadaja. Većinom se radi o encefalopatijama s početkom u djetinjstvu kao što su npr. električni epileptički status u spavanju, Landau–Kleffnerov sindrom, Westov sindrom i Lennox-Gastautov sindrom. Epilepsije povezane s buđenjem su one kod kojih se većina napadaja javlja ubrzo nakon buđenja iz spavanja. Među njih spadaju juvenilna mioklona epilepsija (JME) i epilepsija sa samo generaliziranim toničko-kloničkim napadajima.

Veliki broj istraživanja je opetovano pokazao da su poremećaji spavanja 2-3 puta češći kod odraslih osoba s epilepsijom u odnosu na opću populaciju. Istraživanje iz 2020. godine, koje je koristilo niz validiranih upitnika o spavanju, otkrilo je da su nesanica, sindrom nemirnih nogu (RLS) i bruksizam u spavanju bili mnogo češći u 175 odraslih osoba s epilepsijom u odnosu na kontrolnu skupinu: 46% naspram 25% za nesanicu; 21% u odnosu na 6% za sindrom nemirnih nogu, odnosno 24% naspram 5% za bruksizam tijekom spavanja. Malow i sur. još su 1997.g. naglasili važnost prepoznavanja i liječenja poremećaja spavanja kod pacijenata s epilepsijom jer neliječeni poremećaji spavanja mogu pogoršati epileptičke napadaje. Spavanje igra ključnu ulogu u upravljanju epilepsijom, te je važno dijagnosticirati i liječiti poremećaje spavanja kako bi se poboljšala kontrola napadaja i kvaliteta života pacijenata.

Poremećaji spavanja osim što dovode do značajno smanjene kvalitete života u osoba s epilepsijom, imaju i značajan utjecaj na kliničku manifestaciju epilepsije. Poremećaji spavanja (kao što je loša kvaliteta spavanja ili nesanica) dovode do lošije kontrole i češćih napadaja. Prospektivno presječno istraživanje iz 2020. godine je pokazalo da je 53% od 123 odraslih osoba s epilepsijom imalo lošu kvalitetu spavanja, 50% simptome nesanice i 32% prekomjernu dnevnu pospanost. Rizik za lošu kontrolu napadaja bio je 2,8 puta veći kod onih koji su prijavili lošu kvalitetu spavanja i 1,9 puta kod onih koji su imali nesanicu.

Dodatno, jedna od ključnih uloga spavanja u epilepsiji je povećanje učestalosti interiktalnih epileptiformnih izbijanja. Bazil i sur. u svome radu iz 2017. godine ističu da snimanje elektroencefalografije (EEG-a) za vrijeme spavanja može značajno povećati vjerojatnost otkrivanja epileptiformne aktivnosti u usporedbi s rutinskim EEG-om tijekom dana. Dodatno, deprivacija spavanja može aktivirati epileptiformna izbijanja, neovisno o trajanju ili dubini spavanja. Nobili i sur. su proučavali specifičan sindrom spavanja povezan s epilepsijom, kontinuirani šiljak i val tijekom sporovalnog spavanja (CSWS), te su otkrili da epileptiformna aktivnost varira ovisno o fazi spavanja. Njihovo istraživanje je pokazalo da je epileptiformna aktivnost najučestalija u NREM 2, rjeđa u NREM 3 i najrjeđa u REM fazi spavanja. Interiktalna epileptiformna aktivnost u različitim sindromima može imati različitu povezanost s fazama spavanja, no za sve sindrome se pokazalo konzistentno da se epileptiformna aktivnost smanjuje tijekom REM faze spavanja.

Gledajući vrstu epilepsije, interiktalna epileptiformna izbijanja aktiviraju se tijekom NREM faze spavanja i u žarišnim i u generaliziranim epilepsijama, no taj je fenomen izraženiji kod generaliziranih epilepsija. No, podjednako, istraživanja su pokazala da žarišna interiktalna epileptiformna izbijanja postaju raširenija tijekom NREM 3 dok su prostorno ograničena ako potraju tijekom REM faze spavanja. Često se pojavljuju novootkrivena epileptička žarišta koja se ne vide u budnom stanju. Širenje epileptičkih polja žarišnih interiktalnih epileptiformnih izbijanja u NREM 2 i NREM 3 fazi spavanja vjerojatno se najbolje objašnjava povećanom EEG sinkronizacijom tijekom NREM spavanja dok manja epileptička polja u REM fazi spavanja nastaju zbog inhibicije talamokortikalnih oscilacija i kolinergičkih modulacija tijekom REM faze spavanja.

Epileptički napadaji mogu značajno utjecati na kvalitetu i strukturu spavanja. Istraživanja su pokazala da pacijenti s epilepsijom, posebno oni s napadajima temporalnog ishodišta, često doživljavaju smanjenje REM faze spavanja nakon napadaja. Bazil i sur. su otkrili da pacijenti s noćnim napadajima temporalnog ishodišta pokazuju smanjenje REM spavanja i povećanje budnosti nakon usnivanja, što rezultira smanjenom učinkovitošću spavanja. Nadalje, napadaji koji se javljaju tijekom spavanja mogu značajno utjecati na dnevno funkcioniranje pacijenata, uzrokujući pospanost i kognitivne deficite.

Istraživanja su dodatno pokazala da različite vrste napadaja mogu imati različite učinke na spavanje. Napadaji temporalnog ishodišta imaju tendenciju propagacije tijekom spavanja, dok napadaji frontalnog ishodišta češće ostaju lokalizirani. Ovi obrasci imaju kliničku važnost jer napadaji koji se javljaju isključivo tijekom spavanja mogu predstavljati skupinu s boljom prognozom u usporedbi s onima koji se javljaju i tijekom budnosti i tijekom spavanja. Učestalost napadaja također može varirati ovisno o cirkadijanim ritmovima, pri čemu su neki napadaji češći tijekom noći, dok su drugi češći tijekom dana.

Sve do nedavno izravni učinci epileptiformne aktivnosti na fragmentaciju spavanja nisu bili dobro shvaćeni. Godine 2020. je otkriveno da je stereo-EEG (SEEG) idealan način za ispitivanje povezanosti epileptiformne aktivnosti i mikrobuđenja (eng. arousals). Istraživanja su pokazala da nakon 71% noćnih napadaja slijede buđenja i u 12% mikrobuđenja. Budnost nakon usnivanja (WASO) je značajno povećana u bolesnika koji imaju noćne napadaje u usporedbi s onima koji nemaju. Dodatno, interiktalna epileptiformna izbijanja uzrokuju mikrobuđenja koja pak povratno povećavaju broj izbijanja.

Antiepileptički lijekovi (AEL) imaju ključnu ulogu u kontroli epileptičkih napadaja, ali također mogu imati značajan utjecaj na spavanje. Različiti AEL-ovi mogu imati različite učinke na različite aspekte spavanja, uključujući latenciju spavanja, faze spavanja i poremećaje spavanja. Benzodiazepini, kao što su klonazepam i klobazam su lijekovi poznati po svojoj sposobnosti da skrate latenciju spavanja, što može biti korisno za pacijente s nesanicom. Međutim, oni također smanjuju količinu sporovalnog (dubokog) i REM spavanja što može negativno utjecati na ukupnu kvalitetu spavanja i dovesti do povećane dnevne pospanosti.

Također, benzodiazepini mogu pogoršati simptome opstruktivne apneje u spavanju zbog svojih mišićno-relaksirajućih svojstava, što treba uzeti u obzir kod pacijenata s postojećom apnejom u spavanju. Gabapentin i pregabalin su AEL-ovi koji su pokazali pozitivne učinke na spavanje. Gabapentin je poznat po svojoj sposobnosti da poveća sporovalno spavanje i poboljša kvalitetu spavanja. Studije su pokazale da gabapentin može povećati REM spavanje i poboljšati ukupnu kvalitetu spavanja kod pacijenata s epilepsijom. Pregabalin također povećava sporovalno spavanje i smanjuje broj buđenja tijekom noći, što može poboljšati ukupnu kvalitetu spavanja. Osim toga, oba lijeka su korisna u liječenju sindroma nemirnih nogu, što može dodatno poboljšati kvalitetu spavanja kod pacijenata s epilepsijom. Lamotrigin je pokazao različite učinke na spavanje.

Neka su istraživanja pokazale da lamotrigin može povećati REM spavanje, dok druga nisu zabilježila značajne promjene u parametrima spavanja. Fenitoin i fenobarbital su AEL-ovi koji mogu imati negativne učinke na spavanje. Ovi lijekovi su povezani sa smanjenjem REM spavanja i mogu uzrokovati poremećaje spavanja. Fenobarbital je posebno poznat po svojim sedativnim učincima, što može dovesti do povećane pospanosti tijekom dana. Topiramat i zonisamid su AEL-ovi koji su također proučavani zbog svojih učinaka na spavanje.

Rezultati istraživanja su varirali, ali neki podaci sugeriraju da topiramat i zonisamid mogu smanjiti latenciju spavanja i poboljšati ukupnu kvalitetu spavanja. Utjecaj valproata na spavanje može biti složen, a njihove učinke treba pažljivo pratiti zbog mogućih pozitivnih i negativnih ishoda. Valproati su poznati po tome što mogu povećati količinu sporovalnog spavanja što može biti korisno za pacijente koji pate od nesanice ili poremećaja spavanja povezanih s epilepsijom​​. S druge strane, valproati mogu smanjiti količinu REM spavanja što može imati negativne učinke na kognitivne sposobnosti, osobito kod dugotrajne uporabe valproata.

Ovo smanjenje REM spavanja može biti povezano s inhibicijom neurotransmitera kao što je acetilkolin, koji igra važnu ulogu u regulaciji REM faze spavanja. Valproati mogu utjecati na arhitekturu spavanja, što uključuje raspodjelu različitih stadija spavanja tijekom noći. Ove promjene mogu dovesti do povećane fragmentacije spavanja što može rezultirati čestim buđenjima tijekom noći i smanjenom ukupnom kvalitetom spavanja.

Ovi učinci mogu biti posebno izraženi kod pacijenata koji već imaju poremećaje spavanja ili su osjetljivi na promjene u obrascima spavanja. Jedna od uobičajenih nuspojava valproata je sedacija, koja može dovesti do povećane dnevne pospanosti. Levetiracetam općenito ima povoljan profil kada je u pitanju utjecaj na spavanje.

Može poboljšati dnevnu budnost i smanjiti pospanost, te ima minimalan utjecaj na REM spavanje i ukupnu kvalitetu spavanja. Iako neki pacijenti mogu doživjeti nuspojave kao što su nesanica i anksioznost, većina pacijenata doživljava poboljšanje u kvaliteti spavanja zbog bolje kontrole napadaja. Levetiracetam također ne pogoršava simptome opstruktivne apneje u spavanju, što ga čini prikladnim izborom za pacijente s epilepsijom i poremećajima disanja tijekom spavanja. Potrebno je pažljivo pratiti učinke AEL-ova na spavanje kod pacijenata i prilagoditi terapiju prema individualnim potrebama kako bi se postigla optimalna ravnoteža između kontrole napadaja i kvalitete spavanja.

Meta-analiza iz 2017. godine utvrdila je da je prevalencija blage do umjerene opstruktivne apneje u spavanju (OSA) 33%, odnosno da se javlja 2,4 puta češće u odraslih osoba s epilepsijom u odnosu na zdravu dobnu skupinu. Pri tome OSA ima 3 puta veću vjerojatnost pojavljivanja u muškaraca s epilepsijom nego u žena. Međutim, prevalencija OSA-e se ne razlikuje značajno kod farmakorezistentnih pacijenata, različitih vrsta napadaja ili broja AEL-ova. Odrasle osobe s epilepsijom i OSA-om liječene CPAP-om imaju 5 puta bolju kontrolu napadaja od onih koji nisu liječeni. Pokazalo se da CPAP ima visoke izglede za smanjenje napadaja od 50%.

Sustavnim pregledom i meta-analizom pronađeno je da se 69% slučajeva nagle neočekivane smrti kod epilepsije (SUDEP) dogodilo u spavanju. Oboljeli s noćnim napadajima, u ležećem položaju, imali su 6,3 puta veću vjerojatnost smrti u odnosu na one s dnevnim napadajima. Osim NREM aktivacije napadaja, druge fiziološke promjene u spavanju mogu izazvati predispoziciju za SUDEP. Među njima su smanjena prohodnost dišnih putova, smanjeni inspiratorni napor, više razine CO2, duži QT interval, pojačani srčani odgovor na vagalne podražaje i ozbiljnije abnormalnosti srčanog ritma nakon napadaja.

Cirkadijane razlike i razlike u spavanju/budnosti u serotoninu mogu pridonijeti riziku SUDEP-a. Serotoninergički neuroni u kaudalnom moždanom deblu igraju ključnu ulogu u koordinaciji kontrole disanja, mikrobuđenja, stvaranja respiratornog ritma, regulaciji krvnog tlaka, termoregulaciji, refleksima gornjih dišnih putova, kemosenzitivnosti i sinaptičke plastičnosti. Neuronska aktivnost u serotonergičkim neuronima u raphe jezgrama je najveća u budnom stanju, smanjena u NREM dok je gotovo nema u REM fazi spavanja. Poremećena serotonergička funkcija koja slijedi noćne napadaje može izazvati SUDEP.

Interakcija epilepsija i spavanja je kompleksna. Spavanje može značajno utjecati na učestalost i težinu epileptičnih napadaja, dok epilepsija može značajno utjecati na kvalitetu spavanja. Prepoznavanje i liječenje poremećaja spavanja ključni su za optimalno liječenje epilepsije i poboljšanje kvalitete života pacijenata. Daljnja istraživanja potrebna su kako bi se bolje razumjeli mehanizmi ove interakcije i razvile učinkovitije terapije. Potrebno je razviti smjernice za kliničku praksu koje će pomoći liječnicima u optimalnom liječenje pacijenata s epilepsijom, uzimajući u obzir utjecaj spavanja na napadaje i obrnuto.