Čime liječiti dermatološke infekcije u trudnoći?

Razvoj novog lijeka dugotrajan je i skup postupak koji katkad traje desetljeće, a troškovi prelaze milijunske iznose, međutim, klinička ispitivanja novog lijeka gotovo nikad ne obuhvaćaju primjenu novog lijeka u trudnica iz etičkih razloga i potencijalno štetnih posljedica za majku i plod. Ona se uglavnom baziraju na prikazima slučajeva, epidemiološkim studijama, registrima kongenitalnih malformacija, registrima trudnoća, populacijskim bazama podataka i ostaloj medicinskoj dokumentaciji. Shodno tome, liječnici katkad teško dolaze do dostupnih informacija, što dovodi do situacije o ne propisivanju lijeka kada je on doista potreban.

U svijesti mnogih liječnika prisutan je podatak o teratogenom učinku talidomida, naširoko primjenjenom lijeku u terapiji nesanice i mučnina, čija je primjena zabranjena 60ih godina 20 stoljeća zbog teratogenog djelovanja (poremećaji u razvoju udova – fokomelija, amelija). (1)

Gotovo je univerzalno pravilo, koje se nalazi napisano na svakoj uputi o lijeku, kako se ne preporučuje njegova primjena tijekom trudnoće i dojenja, ili slično, primjena u trudnoći se ne preporučuje osim u slučajevima kad se utvrdi da potencijalna dobrobit nadmašuje moguće rizike za plod.

Od 1984. godine razvija se sustav klasifikacije lijekova ovisno o štetnosti korištenja u trudnoći. Najšire primjenjivan FDA sustav – Food and Drug administration, Američke agencija za hranu i lijekove, prikazan je u tablici, iako su se vremenom razvili i drugi sustavi klasifikacije, npr. Swedish Catalogue of Approved Drugs i  Australian Drug Evaluation Committee) (2)

FDA klasifikacija je godinama bila izložena kritikama kao neprecizna i netočna. Zamjeralo se da stvara pogrešan zaključak kako rizik za primjenu raste od A prema X, što nije sasvim točno budući da je utvrđeno da su lijekovi iz kategorije C, D i X zapravo vrlo slični prema štetnosti.

S druge strane, nekoliko lijekova označeno je s „X“ unatoč dokazima o sigurnosti primjene. Stoga je početkom 2015. godine uveden novi način označavanja lijekova, na način da u uputama za korištenje pišu opisne tvrdnje o potencijalnom riziku za fetus (tzv. Pregnancy and Lactation Labeling Rule – PLLR)

Najčešće korišteni lijekovi tijekom trudnoće su vitaminski pripravci, analgetici, hipnotici, antiemetici, hipoglikemici, antiepileptici, antibiotici, antiastmatici i diuretici.

Brojni lijekovi koji se koriste u topičkoj ili sistemskoj terapiji sigurni su za liječenje upalnih stanja uzrokovanih bakterijskim, gljivičnim ili virusnim uzročnicima tijekom trudnoće.

Iako, postoje i oni koje treba izbjegavati ili koristiti s oprezom.

Za liječenje bakterijskih infekcija kože u prvu liniju terapije pripadaju oralni antibiotski lijekovi s penicilinom (amoksiciklin/klavulonska kiselina), cefalosporini prve generacije ili flukloksacilin. Za liječenje druge linije, eritromicin je poželjniji makrolid u odnosu na azitromicin i klaritromicin ali obzirom na dostupni oblik (250 mg oralna tableta) i dugotrajnost liječenja (do 10 dana) veći „compliance“ se postiže primjenom azitromicina. Prema klasifikaciji FDA makrolidi kao i penicilini pripadaju kategoriji B.

U istraživanju iz 2003. godine (5) uočio se povećani rizik za defekte atrija/ventrikularnog septuma i stenozu pilorusa koji su povezani s upotrebom eritromicina kada se on koristi tijekom prvog tromjesečja trudnoće.

Osim toga, eritromicin estolat povećava rizik od hepatotoksičnosti, dok eritromicin baza i eritromicin etilsukcinat ne. Međutim, druga istraživanja nisu potvrdila utjecaj makrolida na povećanu učestalost kongenitalnih anomalija, ali je u svima uočen povećan rizik eritromicina na razvoj srčanih anomalija koje su uglavnom klasificirane kao blage (RR 1.70; 95% CI 1.26–2.39) (5)

Stoga se primjena makrolida, poglavito azitromicina, danas smatra sigurnom.

Sulfonamidi su izbor druge linije do trećeg tromjesečja. Općenito, u prvom tromjesečju se izbjegavaju zbog dokazanog utjecaja na razvoj kongenitalnih malformacija (4 puta povećani rizik za nastanak kardiovaskularnih defekata i orofacijalnih rascjepa ali samo ako se koriste tijekom 2. i 3. mjeseca trudnoće, no ne i nakon tog razdoblja), nisku porođajnu masu i prijevremeni porođaj. Ako se daju bolesnici u prvom tromjesečju, potrebno je nadoknađivati folnu kiselinu, najmanje 0,5 mg dnevno. Nakon 32 tjedna gestacije i tijekom peripartalnog razdoblja kontraindicirani su jer predstavljaju rizik za hemolitičku anemiju, hiperbilirubinemiju i kernikterus.

Kombinirani lijek trimetoprim/sulfametoksazol (kategorija C prema FDA) izbor je druge linije liječenja za komplicirane infekcije, uz izbjegavanje terapije u gore navedenim razdobljima.

Kinoloni su također opcija druge linije tijekom trudnoće, a najviše su proučavani ciprofloksacin i norfloksacin, koji su ujedno kinoloni izbora. Pripadaju kategoriji C prema FDA. Dostupni podaci o primjeni ciprofloksacina u trudnica ne ukazuju na povezanost ciprofloksacina s malformacijama i feto/neonatalnom toksičnosti. Ispitivanja na životinjama ne upućuju na postojanje direktnih ili indirektnih štetnih učinaka s obzirom na reproduktivnu toksičnost. U mladih životinja i životinja koje su prenatalno bile izložene ciprofloksacinu primijećeni su učinci na nezrelu hrskavicu. Stoga se ne može isključiti štetno djelovanje ciprofloksacina na zglobnu hrskavicu u djece ili fetusa. Još uvijek nema dovoljno podatka koji bi opravdali  uvođenje kinolona u rutinsku upotrebu te ostaju za primjenu kada druge alternative nema.

Tetraciklini u trudnoći, općenito, imaju lošu reputaciju, pripadaju kategoriji D prema FDA. Nemaju utjecaja na plod do 5. tjedna gestacije, a prema Američkom dermatološkom društvu mogu se koristiti sve do 14. tjedna gestacije (poglavito u liječenju Lajmske bolesti (borelioza) ukoliko nema drugog izbora!). Međutim, nakon tog vremena oni su kontraindicirani zbog inhibicije rasta kostiju, promjene boje zuba i mogućeg hepatotoksičnog učinka.

U trudnoći od učestalijih bakterijskih upala kože možemo susresti impetigo. To je vrlo zarazna bakterijska upala kože obično uzrokovana bakterijama Staphylococcus aureus i Streptococcus grupe A. Najčešće se prezentira u obliku papule koje mogu prijeći u mjehuriće (vezikule) koje kasnije mogu biti ispunjene gnojem a naposljetku njihovim pucanjem nastaju karakteristične kraste zlatne boje. Odrasli se najčešće zaraze od djece. U  liječenju, prva linija je lokalni mupirocin a u težim slučajevima sa stvaranjem brojnih i buloznih lezija u obzir dolaze cefalosporini prve generacije i oralni flukloksacilin.

Često se susreće i celulitis ili flegmona – difuzna  upala potkožnog vezivnog tkiva. Uzročnici flegmone su streptokoki (najčešće hemolitički), stafilokoki i drugi piogeni mikroorganizmi. U liječenju, prva linija su oralni ili intravenski penicilin (amoksicilin/klavulanska kiselina), oralni cefalosporini prve generacije i oralni flukloksacilin. Svi penicilini klasificirani su u kategoriju B, prema FDA.

U slučaju izolacije Staphylococcus aureus (MRSA) otpornog na meticilin,  klindamicin je prva linija, ovisno o bakterijskoj kulturi i osjetljivosti odnosno intravenski vankomicin kojeg treba izbjegavati osim ako korist upotrebe nije veća od mogućeg rizika zbog fetalnog ototoksičnog učinka (kao i klindamicin kategoriziran je u kategoriju B, prema FDA)

Ne treba zaboraviti da za većinu gnojnih upalnih stanja kože – poglavito za solitarne apcese – vrijedi staro pravilo Ubi pus, ibi evacua. Preporučuje se incizija i drenaža bez upotrebe antibiotika kada je to god moguće. Često nisu potrebni antibiotici kod apscesa manjih od 5 cm ili se primjenjuju u terapiji, kao prva linija liječenja, oralni penicilin (amoksicilin/klavulanska kiselina) ako su veći od 2 cm s prisutnim eritemom oko apscesa.

Što se tiče gljivičnih infekcija, klotrimazol je prvi izbor za lokalno liječenje tinea corporis, zatim mikonazol, a potom ketokonazol. Pripadaju kategoriji B, prema FDA. Apsorpcija nakon topikalne primjene je minimalna. Najmanje podataka o štetnosti ovih lijekova ima za prvo tromjesečje trudnoće te se u to vrijeme i preporučuje izbjegavanje ovih preparata.  Postoje ograničeni podaci za topikalni terbinafin, naftifinklorid i ciklopiroks tijekom trudnoće, ali su vjerojatno sigurni.

Nistatin je siguran, ali manje učinkovit od drugih novijih antimikotika.

Što se tiče sustavnog liječenja gljivicama, flukonazol, ketokonazol i itrakonazol treba izbjegavati u trudnoći zbog rizika od kraniosinostoze, urođenih srčanih mana i anomalija kostura. FDA ih svrstava u kategoriju C. Međutim, Danska studija nije otkrila povećan rizik kongenitalnih malformacija s flukonazolom tijekom 1. tromjesečja što je bitno napomenuti ukoliko je pacijentica liječena od gljivične infekcije prije nego što je saznala da je trudna.

Liječenje onihomikoze može, s druge strane, pričekati kraj trudnoće.

Za infekcije herpes simplex ili herpes zoster, aciklovir, bilo u lokalnoj ili sistemskoj infekciji, najbolji je izbor. U Sjedinjenim Američkim Državama 1984. godine osnovan je registar koji je djelovao do 1999. godine i u koji su upisivane trudnice koje su tijekom trudnoće bile na terapiji aciklovirom te su praćeni ishodi trudnoća. Tijekom tog perioda praćeno je 749 ishoda trudnoća. Rezultati su pokazali kako se postotak negativnih ishoda trudnoća te razvojne anomalije ne razlikuje od onih u općoj populaciji. (7)

Zbog nedostatka podataka, trebalo bi izbjegavati imikvimod za liječenje kožnih lezija uzrokovanih humanim papiloma virusom (HPV). Podofilin je iznimno opasan u trudnoći i povezuje se sa smrću majke i fetusa, malformacijama a kontraindiciran je u trudnoći. Umjesto toga, krioterapija tekućim dušikom kod trudnica je tretman izbora za liječenje kožnih promjena uzrokovanih HPV-om.

Trikloroctena kiselina je lijek izbora za condylomata acuminataa jednako tome i topikalna primjena salicilne kiseline smatra se sigurnom.