Što je to febrilna neutropenija i kako nastaje?

Febrilna neutropenija definira se kao jednokratno izmjerena temperatura ≥ 38,3 °C, odnosno temperatura ≥ 38,0 °C izmjerena u dva navrata s najmanje 1 sat razmaka plus neutropenija, tj. broj neutrofila <0,5 × 109/L ili neutrofili <1,0 × 109/L uz očekivani daljnji pad na <0,5 × 109/L u sljedećih 48 sati.

Neutropenija kod onkoloških bolesnika može biti posljedica djelovanja različitih čimbenika, a jedan od njih je i primjena citotoksične terapije u onkoloških i hematoloških bolesnika, te nastaje izravnim toksičnim djelovanjem citotoksične terapije na stanice granulocitopoeze s posljedičnim kočenjem razvoja neutrofilnih granulocita.

Rizik za razvoj febrilne neutropenije može ovisiti o bolesti, odnosno vrsti i stadiju maligne bolesti; kemoterapijskom protokolu (razlikujemo protokole s niskim, srednjim i visokim rizikom za razvoj febrilne neutropenije) i na kraju o samom bolesniku (povišen rizik imaju bolesnici > 65 g., ženskog spola, s prisutnošću kardiovaskularnih komorbiditeta, lošeg nutritivnog statusa te ranijom izloženosti kemo/radioterapiji).

Citotoksični protokoli s visokim rizikom za razvoj febrilne neutropenije jesu oni kod kojih taj rizik iznosi > 20 %. Neki od tih protokola koji se koriste u svakodnevnoj onkološkoj praksi jesu: dose-dense MVAC (metotrexat, vinblastin, doxorubicin, cisplatin), FOLFOXIRI (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, irinotekan), MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamid, dacarbazin) protokol i drugi.

Neutropenija kod bolesnika liječenih citotoksičnim lijekovima ima puno negativnih aspekata. Tako su neutropenični bolesnici skloniji razvoju febriliteta, odnosno teških infekcija koje nerijetko zahtijevaju bolničko liječenje i kao takve imaju visoku smrtnost. S druge, pak, strane kod neutropeničnih bolesnika dolazi do odgađanja terapije, odnosno smanjivanja doze lijeka što sve može negativno utjecati na ishod liječenja, odnosno preživljenje. Povrh svega navedenog, liječenje hospitaliziranih bolesnika s febrilnom neutropenijom povećava i sveukupne troškove.

Profilaktička primjena lijekova

S obzirom na navedeno, postavlja se pitanje profilaktičke primjene antibiotika kod bolesnika liječenih citotoksičnim lijekovima. Široka primjena antibiotske profilakse dovela je do porasta rezistentnih sojeva tako da se primjena u tu svrhu izbjegava ili je ograničena samo na visokorizične bolesnike. U slučaju odluke za primarnom profilaksom najčešće se propisuju kinolonski antibiotici.

Što se tiče profilaktičke primjene faktora stimulacije granulocitopoeze (G-CSF), razlikujemo primarnu i sekundarnu profilaksu. Primarna profilaksa označava primjenu G-CSF kod bolesnika koji nisu razvili febrilnu neutropeniju; većina smjernica preporuča upotrebu G-CSF u profilaktičke svrhe kod rizika za razvoj FN > 20%. Suprotno tome, sekundarna profilaksa označava primjenu G-CSF nakon pojave FN/neutropeničnih komplikacija u prethodnim ciklusima.

Komplikacije febrilne neutropenije i liječenje

Nakon što bolesnik razvije febrilnu neutropeniju, vrlo je važno procijeniti rizik za razvoj komplikacija. Za procjenu rizika od nastanka komplikacija korisnim se između ostalog pokazao i Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) score. Koristeći navedeni bodovni indeks, razlikujemo bolesnike niskog i visokog rizika za razvoj komplikacija. Bolesnici niskog rizika za razvoj komplikacija jesu oni s MASCC score ≥ 21 (… kod određivanja rizika koristimo se s nekoliko parametara, kao što su težina bolesti/simptomatologija; prisutnost/odsutnost hipotenzije, KOPB; starost; bolnički pacijent; solidni tm/limfom …). Kod navedene skupine bolesnika može se provesti ambulantno liječenje kombinacijom ciprofloksacina u dozi 2 × 750 mg + ko-amoksiklava u dozi 2 × 1 gr, odnosno kombinacijiom ciprofloksacina i klindamicina u slučaju alergije na penicilin.

Bolesnici visokog rizika od komplikacija imaju MASCC score < 21 (… duboka neutropenija; visoka dob; loš performance status; jetrena/bubrežna insuficijencija; pneumonija …), te s obzirom na visok rizik od razvoja sepse zahtijevaju liječenje antibioticima širokog spektra (cefepim, karbapenem, ceftazidim, piperacilin-tazobaktam…).

Antivirusni lijekovi se ne preporučuju u rutinskoj primjeni osim u slučaju dokazane infekcije.

Problem navedenog bodovnog indeksa je u tome što je visoko senzitivan, a nisko specifičan, što u konačnici za rezultat ima visoki postotak niskorizičnih bolesnika.

Prije uvođenja nove antimikrobne terapije smrtnost kod tih bolesnika je iznosila i do 80 %, no danas uz pravovremenu i valjanu reakciju smrtnost iznosi manje od 10, odnosno čak manje i od 5 %.

Zaključno se može reći da su mijelosupresija i njene komplikacije, pogotovo febrilna neutropenija, teške komplikacije liječenja citotoksičnim lijekovima, stoga je vrlo važno sa svakim novim ciklusom terapije iznova procijeniti rizik za njezin razvoj, odnosno mogućih komplikacija.

Reference
  1. Klastersky J, Ameye L, Maertens J et al. Bacteraemia in febrile neutropenic patients. Int J Antimicrob Agents 2007; 30(Suppl. 1): S51–S59.
  2. Urabe A. Clinical features of the neutropenic host: Definitions and initial evaluation. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 1):53-5.
  3. Pennington JE. Fever, neutropenia and malignancy: A clinical syndrome in evolution. Cancer 1977;39:1345-9.
  4. Lyman GH, Michels SL, Reynolds MW, Barron R, Tomic KS, Yu J. Risk of mortality in patients with cancer who experience febrile neutropenia. Cancer 2010;116:5555-63.
  5. Samphao S, Eremin JM, Eremin O. Oncological emergencies: clinical importance and principles of management. Eur J Cancer Care 2010;19:707-13.
  6. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Leibovici L. Meta-analysis: antibiotic prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients. Ann Intern Med 2005; 142: 979–995. [Erratum, Ann Intern Med 2006; 144:704].
  7. Innes H, Lim SL, Hall A et al. Management of febrile neutropenia in solid tumours and lymphomas using the Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) risk index: feasibility and safety in routine clinical practice. Support Care Cancer 2008; 16: 485–491.
  1. Što je to febrilna neutropenija i kako nastaje?
  2. Profilaktička primjena lijekova
  3. Komplikacije febrilne neutropenije i liječenje
  4. Zaključak