Uloga trijodtironina u liječenju hipotireoze

Aktualno je lijek izbora u liječenju hipotireoze levotiroksin (L-T4), iako štitna žlijezda osim tiroksina (T4) izravno izlučuje i određenu količinu trijodtironina (T3), koja uz veću količinu T3 nastalu perifernom konverzijom iz T4, također ima određenu fiziološku ulogu. Ciljevi nadomjesnog liječenja oboljelih od hipotireoze su postizanje biokemijske te kliničke eutireoze karakterizirane nestankom svih simptoma i znakova manjka tiroidnih hormona. Prema podacima iz literature simptomi perzistiraju u 5 – 10 % hipotireoidnih bolesnika liječenih monoterapijom T4 s urednim tireotropinom (TSH) u serumu. Moguća objašnjenja perzistiranja simptoma uključuju: svjesnost o kroničnoj bolesti, pridružene autoimune bolesti, autoimuna bolest štitnjače sama po sebi i nemogućnost postizanja fiziološke koncentracije T4 i T3 u serumu i tkivima monoterapijom T4.

U zadnjih nekoliko godina pojava novih dokaza potaknula je kliničare da ispitaju učinak kombiniranog liječenja s T3+T4 na poboljšanje kvalitete života, kognitivnih funkcija i perifernih parametara učinka tiroidnih hormona. Međutim, kombinirano liječenje s T3+T4 u ljudi nije pokazalo jasne prednosti u usporedbi sa standardnom T4 monoterapijom.
Početni izvještaji o povoljnim učincima nadomjesnog liječenja s kombinacijom T3+T4 na raspoloženje, kvalitetu života i psihometrijske funkcionalne parametre nisu potvrđeni u većini daljnjih istraživanja u kojima su primijenjeni „potpuna supstitucija T4 s T3“ u omjeru T3/T4 oko 1:3, kao i „fiziološki pristup“ kombiniranoj nadomjesnoj terapiji T3+T4 u omjeru doza T4/T3 između 13:1 i 20:1. No u nekim od tih istraživanja bolesnici su ipak dali prednost kombiniranom liječenju s T3 i T4 u usporedbi s T4 monoterapijom iz razloga koje nije bilo moguće objasniti promjenama u korištenim psihološkim i psihometrijskim testovima, ni biološkim ishodima koji su također mjereni. Međutim, terapijske preference samih bolesnika ipak treba odvagnuti s mogućim neželjenim događajima dodatka T3 uz T4, čak i u malim dozama koje su korištene u studijama.
Monoterapija s T4 ostaje standard liječenja hipotireoze prema svim smjernicama; samo je Europsko društvo za štitnjaču priložilo detaljne smjernice o indikacijama, doziranju i kontroli kombiniranog liječenja T4+T3.

ATA ne preporučuje rutinsku primjenu kombiniranog liječenja s T4+T3 u bolesnika s primarnom hipotireozom zbog proturječnih rezultata u dostupnoj literaturi i nedostatka dugoročnih ishoda. Kombinirano liječenje ne preporučuje se za rutinsku primjenu ni u bolesnika s ostatnim simptomima na T4 monoterapiji, također zbog nedostatka dugoročnih studija. Dok kratkoročna ispitivanja upućuju na povoljne učinke sintetskog T3 na tjelesnu masu, razinu serumskih lipida i depresiju u bolesnika s hipotireozom, prije preporuke za rutinsku kliničku upotrebu potrebna su dugoročna kontrolirana klinička ispitivanja primjene pripravka T3 s prikladnijim dužim djelovanjem. ATA ne preporučuje monoterapiju s T3 u liječenju hipotireoze.

Kombinirano T4 + T3 liječenje može se eksperimentalno uzeti u obzir u bolesnika liječenih monoterapijom T4 koji se trajno žale na prisustvo simptoma iako je razina TSH unutar referentnog raspona i to ako su prethodno upoznati s prirodom svoje kronične bolesti i ako su isključene druge pridružene autoimune bolesti. Liječenje se može uvesti samo po preporuci endokrinologa, a treba ga ukinuti ako izostane poboljšanje nakon 3 mjeseca. Preporuča se započeti kombinirano liječenje u omjeru doza T4/T3 između 13:1 i 20:1 u skladu s tjelesnom masom (T4 jednom dnevno, a dnevna doza T3 podijeljena u dvije doze). Potrebno je pomno praćenje s ciljem normalizacije TSH i fT4, ali i omjera fT4/fT3.
Godine 2021. Zajednička izjava Američkog, Britanskog i Europskog društva za štitnjaču o kombinacijskom liječenju T3+T4 u bolesnika s primarnom hipotireozom:
Izjava je procijenila nove laboratorijske eksperimentalne podatke koji sugeriraju da monoterapija T4 može dovesti do “normalnog” TSH dok istovremeno smanjuje stvaranje T3 u drugim dijelovima tijela zbog učinka dejodinaze tipa 2 u mozgu. Radna skupina također je ocijenila rezultate dostupnih kliničkih ispitivanja kombinirane terapije T3+T4 (uključujući osušene ekstrakte štitnjače). Zaključak je da analiza tih ispitivanja nije pokazala nikakve dosljedne prednosti kombiniranog liječenja T3+T4 u bolesnika s hipotireozom.
U jednoj studiji iz 2004. g. liječenje bolesnika s hipotireozom kombinacijom T4+T3, gdje je T3 bio u posebnoj farmakološkoj formulaciji sa sporim oslobađanjem, dovelo je do značajnog poboljšanja vrijednosti serumskog fT4 i fT3, omjera fT4/fT3 i serumskog TSH odnosu na pacijente koji su koristili samo T4. Osim toga primjena T3 sa sporim oslobađanjem nije dovela do “pikova” serumske koncentracija T3 u odnosu na obični T3 koji su povezani sa neželjenim učincima. U tom istraživanju nisu praćeni klinički ishodi.

Kod pacijenata koji uzimaju kombiniranu terapiju T3+T4, obično pratimo TSH šest tjedana nakon početka terapije. Razine TSH u stacionarnim uvjetima odražavat će primjerenost terapije. Serumska vrijednost fT4 može biti korisna, posebno u stanjima nestabilne ravnoteže, kod pacijenata koji primaju kombiniranu terapiju T3+T4 u fiziološkom omjeru od 13:1 do 16:1, ali može dovesti u zabludu (zbog niskih vrijednosti) kod pacijenata koji primaju kombiniranu terapiju gdje je omjer nizak. Na primjer, više od polovice pacijenata koji primaju osušeni ekstrakt štitnjače (omjer T4:T3 je 4:1) imat će koncentracije T4 ispod normalnih unatoč normalnom TSH u serumu. Ne pratimo razinu fT3. Pacijenti koji se liječe trenutno dostupnim pripravcima koji sadrže T3 imaju velike fluktuacije u serumskim koncentracijama fT3 tijekom dana zbog njegove brze gastrointestinalne apsorpcije i relativno kratkog poluživota u cirkulaciji (otprilike jedan dan). Zapravo, razine fT3 u serumu mogu biti povišene tri do četiri sata nakon posljednje doze (npr. u podne ako se doza uzima u 8 ujutro) i niske ako se fT3 izmjeri prije sljedeće doze. Stoga mjerenja fT3 prvenstveno odražavaju interval od primjene doze i ne bi se trebala koristiti za praćenje.

U zaključku možemo reći da dok se ne dokaže jasna prednost kombinacije T3+T4 i dok se ne razvije T3 sa sporim oslobađanjem, levotiroksin L-T4 ostaje lijekom izbora u nadomjesnom liječenju hipotireoze.