Uloga endokrine terapije u liječenju duktalnog karcinoma in situ

Rak dojke nalazi se na prvome mjestu prema učestalosti među novootkrivenim zloćudnim tumorima kod žena u Hrvatskoj. Rak je jedan od najvećih javnozdravstvenih problema današnjice. Od invazivnog raka u Republici Hrvatskoj na godinu oboli više od 20.000 ljudi, a više od 13.000 ih umire. Rak je drugi najvažniji uzrok smrti u našoj zemlji, odmah nakon bolesti srca i krvnih žila.

Duktalni karcinom in situ (DCIS) je intraepitelna novotvorina dojke povezana sa značajnim rizikom razvoja invazivnog karcinoma dojke. Nakon uvođenja mamografskog probira učestalost DCIS-a se značajno povećala i on danas čini 20 – 25 % svih tumora dojke. Duktalni karcinom in situ je neinvazivni tumor i povezan je sa svega 2%-tnim rizikom smrti od raka dojke. Unatoč tome, većina žena se onkološki liječi nakon operacije DCIS-a, zbog potencijalnog rizika rezidualne bolesti i razvoja invazivne bolesti. Opcije liječenja DCIS-a uključuju operaciju (mastektomiju ili poštedni kirurški zahvat), adjuvantnu radioterapiju i adjuvantnu endokrinu terapiju. Adjuvantno liječenje podrazumijeva liječenje naizgled zdravih osoba, bez aktivne maligne bolesti koje ima za cilj smanjiti rizik povrata bolesti.

Endokrina terapija (ET) raka dojke zasniva se na spoznaji o endokrinoj ovisnosti tumora dojke te otkriću ključnog mjesta estrogena u kontroli rasta i razvoja raka dojke te otkriću estrogenskih (ER) i progesteronskih (PR) receptora kao molekularnih prediktivnih čimbenika odgovora na endokrino liječenje. Rak dojke prva je zloćudna bolest u koje je primijenjeno hormonsko liječenje. Prije više od sto godina učinjeno je prvo odstranjivanje jajnika u svrhu hormonskog liječenja raka dojke kod premenopauzalne bolesnice, a tamoksifen predstavlja prvi ciljani lijek u onkologiji.

Glavna prednost endokrine terapije je selektivnost, tj. ciljano djelovanje na određene tumore, dobra učinkovitost, mala toksičnost i niska cijena. Nedostatak joj je mogućnost primjene samo kod hormonski ovisnih tumora (HR+). U liječenju DCIS-a, kao i u invazivnom raku dojke, primjenjujemo aromatazne inhibitore (anastrozol, letrozol i egzemestan) i tamoksifen. Poznato je da su aromatazni inhibitori (AI) učinkovitiji od tamoksifena u liječenju hormonski ovisnog invazivnog raka dojke. Adjuvantna ET je indicirana u liječenju bolesnica s estrogen receptor (ER) pozitivnim DCIS-om u trajanju od 5 godina nakon poštednog kirurškog zahvata sa ili bez adjuvantne radioterapije. U premenopauzalnih bolesnica primjenjuje se tamoksifen u standardnoj dozi 20 mg dnevno, a u postmenopauzalnih bolesnica osim tamoksifena možemo koristiti i AI.

Ako su bolesnice liječene jednostranom mastektomijom zbog ER+ DCIS-a savjetuje se ET u svrhu kemoprevencije, tj. sprječavanja razvoja novog primarnog kontralateralnog tumora dojke. Adjuvantna ET se ne preporučuje nakon bilateralne mastektomije zbog ER+ DCIS-a.
Prema združenim rezultatima dviju randomiziranih studija provedenih na više od 3000 bolesnica (NSABP B24 i UK/ANZ) tamoksifen u usporedbi s placebom značajno smanjuje stopu ipsi- i kontralateralnog povrata bolesti u dojci za 25 % u bolesnica s ER+ DCIS-om, bez učinka na sveukupno preživljenje. Nije uočena korist u bolesnica s ER- DCIS-om.

Nedavno su objavljeni još bolji rezultati tzv. “low dose” tamoksifen studije s 52 %-tnom redukcijom rizika povrata bolesti u bolesnica s HR+ DCIS-om liječenih tamoksifenom u usporedbi s placebom. Doza tamoksifena bila je niža, 5 mg dnevno kroz tri godine, a profil toksičnosti značajno povoljniji u usporedbi sa standardnom dozom tamoskifena.

AI su razumna alternativa tamoksifenu u liječenju postmenopauzalnih bolesnica. Dvije velike randomizirane kliničke studije (NSABP B-35 i IBIS-II DCIS) su uspoređivale učinak tamoksifena i anastrozola u bolesnica s HR+DCIS-om nakon poštednog kirurškog zahvata. Nakon 9 godina praćenja NSABP B-35 studija je pokazala 37 % redukciju rizika u preživljenju bez neželjenih događaja u korist anastrozola. Navedena redukcija rizika nastupila je u postterapijskom periodu, tj. krivulje se razdvajaju tek nakon 72 mjeseca, a ne za vrijeme aktivnog liječenja. Nedavno su objavljeni rezultati IBIS-II DCIS studije nakon 11,6 godina praćenja na više od 3000 bolesnica (s posebnim osvrtom na postterapijski period). Za razliku od NSABP B-35 studije, nije pokazana značajna razlika u učinkovitosti između tamoksifena i anastrozola u bolesnica s HR+DCIS-om; međutim, rezultati tih dviju studija pomažu nam u razumijevanju toksičnog profila hormonske terapije i omogućuju bolju prosudbu u izboru najbolje terapijske opcije za naše bolesnice. Prilikom propisivanja adjuvantne ET potrebno je individualizirati pristup na temelju toksičnog profila pojedinog lijeka, menopauzalnog statusa i želja bolesnice.

AI su općenito bolje podnošljivi lijekovi od tamoksifena. U najčešće nuspojave AI ubrajamo: valove vrućine, suhoću rodnice, pojačano znojenje i bolove u mišićima i zglobovima. S obzirom na to da bolesnice često navode bol u zglobovima te na česti nalaz smanjene gustoće kostiju uz njih se preporuča uzimati vitamin D te povećati tjelesnu aktivnost uz svakodnevnu tjelovježbu. Bol u zglobovima može se javiti kratko nakon uvođenja terapije, ali u pravilu se nakon par mjeseci smanji ili u potpunosti prestaje. Zbog učinka na smanjenje mineralizacije kostiju prije uvođenja terapije preporučuje se napraviti denzitometriju i provjeriti anamnestički je li kod pacijentice bilo lomova kostiju ili ima neke reumatske promjene na zglobovima.

Od ostalih nuspojava važno je naglasiti i učinak na kardiovaskularni sustav, čini se da dugotrajno uzimanje AI može nešto povisiti rizik kardiovaskularnih nuspojava. Za razliku od tamoksifena nisu uočeni negativni učinci na debljinu endometrija te povećana pojavnost raka endometrija i tromboembolijski incidenti.

Važno je istaknuti da uspjeh liječenja ne ovisi samo o izboru pravog lijeka nego i o suradljivosti bolesnika i spremnosti pridržavanju uputama liječenja posebno kod terapije koja se uzima na usta, kod kuće. Istraživanja pokazuju da se samo 50 % bolesnika pridržava uputa o redovitom uzimanju lijekova. Najčešći razlozi loše suradljivosti su učestalo doziranje, negiranje bolesti, nedovoljno razumijevanje terapijske koristi, a nažalost ponekad i cijena lijeka. Postavlja se pitanje koliko je teško prihvatiti da će neki oblik liječenja postati svakodnevni dio života.