Uloga antagonista mineralokortikoidnih receptora eplerenona u liječenju kardioloških bolesnika

Eplerenon pripada skupini steroidnih antagonista mineralokortikoidnih receptora (MRA). Kompetitivni je antagonist MRA, a od spironolaktona, koji je stariji lijek iz skupine MRA, se razlikuje po svojoj selektivnosti  za mineralokortikoidni receptor (MR) jer ima 100 do 1000 puta niži afinitet vezanja za glukokortikoidne, progesteronske i androgene receptore. Upravo zbog svoje selektivnosti nema neke od neželjenih pojava kao spironolakton koje uključuju nepravilnosti menstrualnog ciklusa u žena odnosno erektilnu disfunkciju i ginekomastiju u muškaraca te se samim time bolje podnosi.

Vršne koncentracije eplerenona prosječno se postižu za 1,5 sati nakon peroralnog uzimanja, hrana ne utječe na apsorpciju, a poluvrijeme eliminacije mu je  oko 4 – 6 sati. Metabolizira se primarno jetrenim putem, preko enzima citkromom P450 (CYP3A4).

Renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS) dokazano je ključna patofiziološka komponenta sindroma zatajivanja  srca. Aktivacija RAAS-a povezana je s nepovoljnim ishodima te se u više randomiziranih kontroliranih istraživanja pokazalo da njegovo blokiranje ima korist u pogledu smrtnosti i smanjivanja stopa hospitalizacija zbog zatajivanja srca.

Randomizirano kontrolirano istraživanje RALES (the Randomized Aldactone Evaluation Study) utvrdilo je ulogu spironolaktona kao dodatka terapiji  inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) u liječenju zatajivanja srca. To je istraživanje  uključivalo  bolesnike s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) <35% i simptomima razreda II i III prema NYHA klasifikaciji (New York Heart Association) koji su već uzimali ACE inhibitore. Ne samo da je utvrđeno kako dodatak spironolaktona ACE inhibitorima poboljšava NYHA funkcionalni razred, već također smanjuje stope ponovljenih hospitalizacija za 35% te smrtnost za 30%. Istraživanje je čak prekinuto ranije zbog navedenih dobrobiti, međutim te iste rezultate je u svakodnevnoj kliničkoj praksi  ugrožavao porast incidencije hiperkalijemije koja je zahtijevala hospitalno liječenje. Naime,  u samo istraživanje nisu bili uključeni bolesnici s kroničnom bubrežnom bolesti što je, naravno, i rezultiralo ne tako dobrim rezultatima u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Slijedom navedenog, od eplerenona se kao od selektivnijeg MRA, očekivala šira rasprostranjenost u svakodnevnoj kliničkoj praksi kao i bolji sigurnosni profil.

Prvo veliko istraživanje koje je ikada ispitalo ulogu novijeg MRA, eplerenona, u pacijenata sa zatajivanjem srca  bilo je EMPHASIS-HF.  Bolesnici sa simptomima razreda II po NYHA, EF < 35% i nedavnom hospitalizacijom povezanom sa  zatajivanjem srca ili povišenim moždanim natriuretskim peptidom (BNP) randomizirani su u dvije skupine. Jedna je skupina dobivala eplerenon kao dio liječenja zatajivanja srca, a druga placebo. Istraživanje je prekinuto ranije, nakon 21 mjeseca, jer je pokazalo značajnu korist na kombiniranoj krajnjoj točki kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog zatajivanja srca . Značajna smanjenja su također prikazana u sekundarnim krajnjim točkama smrtnosti  od svih  uzroka i kardiovaskularne smrtnosti.

EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) je randomizirano kliničko istraživanje koje je utvrdilo ulogu eplerenona u bolesnika nakon infarkta miokarda. Ukupno su 6642 bolesnika randomizirana na liječenje eplerenonom ili placebom 3 – 14 dana nakon akutnog infarkta miokarda kompliciranog sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke (ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF) <40 %) i kliničkim znakovima zatajivanja  srca ili samo sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke LVEF <40 % u bolesnika sa šećernom bolesti. Dokazana je mnogo niža učestalost kardiovaskularne smrtnosti, iznenadne srčane smrti i broja hospitalizacija zbog zatajivanja srca u bolesnika liječenih eplerenonom. Ukupno niža kardiovaskularna smrtnost najvećim dijelom rezultat je manje pojavnosti iznenadne srčane smrti (čak 21 % niže u ispitivanoj skupini) te da se taj učinak vidio već 30 dana nakon randomizacije, a jedna od dodatnih analiza istraživanja EPHESUS dokazala je kako se utjecaj primjene eplerenona na ishode u ovih bolesnika postiže samo ako je liječenje započeto unutar 7 dana od infarkta miokarda. Navedeni podatak svrstava eplerenon u jedan od osnovnih lijekova za bolesnike s infarktom miokarda i zatajivanjem srca.

Autori studije zaključili su  kako je potrebno liječiti 50 bolesnika kako bi se spriječila jedna smrt u jednoj godini, tj. 33 bolesnika kako bi se spriječila jedna smrt od kardiovaskularnih uzroka ili jedna hospitalizacija zbog kardiovaskularnih uzroka godišnje.

Sigurnosni kriteriji za uključivanje bolesnika u studiju bile su vrijednosti kalija niže od 5,0 mmol/L te kreatinina niže od 220umol/L. Bolesnici su redovito praćeni, a u slučaju porasta vrijednosti serumskog kalija na više od 5,5 mmol/L, doza lijeka je reducirana ili je lijek privremeno ukinut. Izuzev eplerenona, bolesnici su u studiji primali i ostalu terapiju uobičajenu poslije infarkta miokarda: ACE inhibitore ili antagnoste angiotenzinskih receptora (ARB), beta blokatore, acetilsalicilnu kiselinu, hipolipemike te reperfuzijsko liječenje. Jedan od rezultata studije EPHESUS očekivano je bila i veća pojavnost značajne hiperkalijemije (K ≥ 6,0 mmol/L) u eplerenonskoj skupini, koja nije bila povezana sa smrtnim ishodima. Pojava hiperkalijemije bila je izraženija u bolesnika sa sniženim klirensom kreatinina, što je sugeriralo potrebu za češćim kontrolama serumskog kalija u ovoj skupini. U skupini bolesnika koji su primali placebo u studiji EPHESUS, signifikantna hipokalijemija (K < 3,5 mmol/L) bila je prisutna u gotovo dvostruko većem postotku u odnosu na hiperkalijemiju. Također, važna opservacija ove studije jest kako incidencija prekida terapije eplerenonom zbog ginekomastije i impotencije kod muškaraca, inače značajnih limitirajućih čimbenika za primjenu blokatora aldosterona kod nekih bolesnika, nije bila veća od one u placebo skupini.

Uloga eplerenona, kao i spironolaktona, nije dobro definirana u bolesnika sa zatajivanjem  srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom (HFpEF, LVEF>50%).

U istraživanje TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist ) bilo je uključeno  3445 bolesnika sa simptomatskim zatajivanjem srca i LVEF ≥45 % (medijan 56 %). Jedna skupina je u terapiji imala spironolakton, a druga placebo.

Kompozitni primarni ishod (smrt od kardiovaskularnih uzroka ili hospitalizacija zbog zatajivanja srca) bio je niži, ali ne i statistički različit u skupini koja je primala spironolakton u usporedbi s placebom. Zabilježene su nešto niže stope hospitalizacija zbog akutnog infarkta miokarda u skupini koja je primala spironolakton (12,0 %) u usporedbi s placebo skupinom (14,2 %), ali druge komponente primarnog ishoda javljale su se sa sličnim stopama u dvije terapijske skupine. Ukupni broj smrtnih slučajeva i ukupni broj hospitalizacija bili su slični u skupinama koje su primale spironolakton i placebo. U usporedbi s kontrolnom skupinom, skupina koja je primala spironolakton imala je veću stopu hiperkalijemije (19 % naspram 9 %) i veću stopu povišenih razina kreatinina (10 % naspram 7 %).

U randomiziranom istraživanju primjene MRA u bolesnika sa HFpEF  (RAAM-PEF) koje su proveli Deswal i suradnici procijenjena je učinkovitost eplerenona u odnosu na placebo kod 44 bolesnika s HFpEF (21 bolesnik u skupini koja je primala eplerenon i 23 bolesnika u skupini koja je primala placebo). Primarna krajnja točka bile su promjene u odnosu na početnu vrijednost  u 6 minutnom testu hoda (6MWD) nakon 24 tjedna liječenja, značajno poboljšane u obje skupine, bez značajnih razlika između skupina koje su primale eplerenon i placebo. Konkretno, 6MWD se promijenio s 249,0 ± 66,8 na 286,3 ± 66,7 s placebom i s 271,4 ± 75,7 na 310,7 ± 89,8 s eplerenonom (P = 0,91 između skupina). Nisu primijećene značajne razlike između dviju skupina u rezultatima kvalitete života ili NYHA razredu. Došlo je do poboljšanja u NYHA razredu kod 13% bolesnika  koji su primali placebo i kod 33% bolesnika koji su primali eplerenon. Međutim, u skupini koja je primala eplerenon došlo je do značajnog smanjenja dijastoličke disfunkcije LV (omjer E/E’ na ehokardiografiji, P = 0,01).

Iako je eplerenon dokazano koristan u bolesnika s HFrEF-om, podaci koji se odnose na upotrebu eplerenona u bolesnika s HFpEF-om su rijetki i potrebni su daljnji podaci kako bi se definirala potencijalna terapijska uloga u bolesnika s HFpEF-om.

Naser i suradnici proveli su radnomizirano ispitivanje u koje su bila uključena 142 bolesnika sa zatajivanjem srca s reduciranom ejekcijskom frakcijom (HFrEF) praćena tijekom 12 mjeseci. Bolesnike su randomizirali u dvije skupine od kojih je svaka uzimala standardnu ​​optimalnu medikamentnu  terapiju za HFrEF prema smjernicama za liječenje kroničnog zatajivanja srca. U prvoj su skupini bili bolesnici liječeni MRA eplerenonom, beta blokatorima, inhibitorima RAAS, angiotenzinskim receptorom-neprilizinom (ARNI), inhibitorima suprijenosnika natrija i glukoze 2  (SGLT2) i digoksinom. U drugoj su skupini bili bolesnici liječeni MRA spironolaktonom beta blokatorima, inhibitorima RAAS, angiotenzinskim receptorom-neprilizinom (ARNI), SGLT2 i digoksinom. Primarni cilj istraživanja  bio je usporediti sistoličku funkciju lijeve klijetke između bolesnika s kroničnim HFrEF liječenih spironolaktonom i eplerenonom. U ovoj studiji, osnovne karakteristike dviju skupina liječenja bile su iste; stoga je učinkovitost spironolaktona i eplerenona bila  jasno usporediva.

Istraživanje je pokazalo  kako eplerenon poboljšava rad srca u većoj mjeri nego spironolakton tijekom 12-mjesečnog liječenja bolesnika s kroničnim HFrEF. U usporedbi sa „spironolaktonskom skupinom”, „eplerenonska skupina”  pokazala je veća povećanja  ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LV) i dimenzija LV (volumen i promjer) u mirovanju. Nasuprot tome, nije pronađena značajna razlika u dijastoličkim dimenzijama lijeve klijetke (LVIDd i LVEDV) između 2 skupine. Važno je naglasiti kako su oba  lijeka u sličnoj mjeri poboljšala simptome, toleranciju napora i kvalitetu života.

Također se pokazalo kako je primjena eplerenona u bolesnika s kroničnim HFrEF povezana sa statistički značajno nižom kardiovaskularnom smrtnosti i smrtnosti od svih uzroka nego primjena spironolaktona. Sposobnost eplerenona da učinkovito blokira MR uz minimiziranje nuspojava i značajno smanjenje rizika od hospitalizacije i kardiovaskularne smrti potvrđuje njegovu ključnu ulogu u liječenju bolesnika s kroničnim HFrEF.

Eplerenon se može koristiti pojedinačno ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje hipertenzije. Istraživanje koje su proveli Tam i suradnici pokazalo je da eplerenon 50–200 mg/dan snižava krvni tlak u bolesnika s primarnom hipertenzijom za 9,21 mm Hg sistolički i 4,18 mm Hg dijastolički u usporedbi s placebom, bez razlike u učinku između doza od 50 i 200 mg/dan. Doza od 25 mg/dan nije dovela do statistički značajnog smanjenja sistoličkog ili dijastoličkog arterijskog tlaka i nema dovoljno dokaza za doze >200 mg/dan. Trenutačno nema dostupnih dokaza za određivanje učinka eplerenona na klinički značajne ishode kao što je mortalitet ili morbiditet u hipertenzivnih bolesnika. U studiji koju su proveli White i sur. pokazalo se da je eplerenon bio jednako učinkovit kao i amlodipin u snižavanju sistoličkog krvnog tlaka i pulsnog tlaka, kao i brzine pulsnog vala u starijih bolesnika s hipertenzijom. Uočeno je da je u bolesnika s mikroalbuminurijom na početku (>30 mg albumina/g kreatinina) eplerenon smanjio urinarni omjer albumin/kreatinin (UACR) za 52% u usporedbi sa smanjenjem od 10% kod amlodipina. Istraživanje  Weinbergera i sur. pokazalo je da je prilagođena srednja promjena krvnog tlaka od početne vrijednosti do posljednjeg posjeta u sjedećem i stojećem sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku  bila značajno veća (P < 0,05) u svim skupinama s eplerenonom nego u skupini koja je primala placebo.

Receptorska selektivnost eplerenona omogućila mu je bolji sigurnosni profil  od spironolaktona. Mastodinija je prijavljena u 0,8% i ginekomastija u 0,5% muškaraca i abnormalno vaginalno krvarenje u 0,6% žena. Eplerenon prvenstveno ovisi o CYP3A4 za svoj metabolizam i eliminaciju iz tijela i stoga je sklon interakcijama s drugim supstratima ili inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, eritromicin, verapamil i flukonazol). Hiperkalijemija (kalij u serumu > 5 mmol/L) prijavljena je u 33% bolesnika koji su uzimali eplerenon. Potreban je oprez pri propisivanju s drugim lijekovima koji također mogu uzrokovati povećanje kalija u serumu a to su ACE inhibitori i  blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) te nesteroidni antiupalni lijekovi (NSAR)

Hiperkalemija je važna nuspojava MRA. Hiperkalijemija izazvana MRA često ograničava njihovu upotrebu, limitirajući tako njihovu korist u smanjenju smrtnosti. Rizik se dodatno povećava kada se lijekovi koji štede kalij koriste u kombinaciji ili ako bolesnik ima i konkomitatnu kroničnu bubrežnu bolest. U bolesnika s hipertenzijom bez čimbenika rizika za hiperkalemiju, incidencija hiperkalijemije s monoterapijom RAASi je ≤2% i povećava se na ~5% s dvostrukom inhibicijom RAAS i na 5%–10% kada se dvostruka terapija primjenjuje u bolesnika sa zatajivanjem srca  ili kroničnom bubrežnom bolesti.

U bolesnika s kroničnim HFrEF-om, NYHA funkcionalnom klasom II, i ispunjavanjem specifičnih kriterija za uključivanje i isključivanje, uključujući eGFR > 30 mL/min/1,73 m2 i razinu K <5,0 mmol/L, eplerenon je bio i učinkovit i siguran kada su se bolesnici pažljivo pratili čak i u podskupinama s visokim rizikom od razvoja hiperkalemije ili pogoršanja bubrežne funkcije. Nadalje, u ispitivanju RALES, dobrobit spironolaktona zadržala se u uvjetima umjerene hiperkalemije, a klinički ishodi sa spironolaktonom bili su bolji od placeba kada su razine kalija ostale <6,0 mmol/L.Bolesnici s kardiovaskularnim bolestima i kroničnom bubrežnom bolesti izloženi su riziku od hiperkalemije, a ~50% tih bolesnika ima dva ili više recidiva unutar 1 godine.

Stope incidencije hiperkalijemije veće su u bolesnika s HFrEF-om na MRA u svakodnevnoj kliničkoj praksi nego u kliničkim ispitivanjima (6%–12%), odnosno kada se daju rizičnijoj i neodabranoj populaciji u kojoj se nisu pratile vrijednosti kalija i/ili kreatinina.

U svakodnevnoj kliničkoj praksi, incidencija hiperkalijemije može biti čak 50% u neselektiranoj populaciji bolesnika koji primaju RAASi. Unatoč ovim dokazima i preporukama smjernica, razine kalija često se nedovoljno prate u bolesnika liječenih RAASi. Stoga su potrebni programi poboljšanja kvalitete kako bi se poboljšale stope laboratorijskog praćenja za bolesnike na kojima je započeta terapija MRA, osobito za visokorizične bolesnike. U situaciji trajno povišenog kalija unatoč smanjenju doze MRA, potrebno je poduzeti različite mjere za suzbijanje hiperkalijemije kako bi se nastavilo s postizanjem koristi od MRA. Međutim, kada kalij ne padne <5 mmol/L, razborito je uskratiti MRA i druge štetne lijekove dok se hiperkalijemija ne riješi. Opcije za liječenje hiperkalemije uključuju prekid ili smanjenje doze uzroka, primjenu diuretika Henleove petlje, restrikciju kalija u prehrani i korektivne mjere kao što su sredstva za vezivanje kalija (npr. natrijev polistiren sulfonat). Različite međunarodne smjernice ne preporučuju uvođenje eplerenona  kod bolesnika s početnim vrijednostima serumskog kalija višim od 5,0 mmol/L, kao niti u slučaju vrijednosti klirensa kreatinina (ClCr) nižih od 30 mL/min.

S druge strane, nužno je istaknuti kako u populaciji bolesnika sa srčanim zatajivanjem nerijetko nalazimo signifikantnu hipokalijemiju, osobito u slučaju istovremene primjene diuretika Henleove petlje, a čiji rizik lijekovi iz skupine MRA mogu dijelom reducirati.

Hipertrigliceridemija se može javiti 15% bolesnika, a hiponatremija se može javiti u  2,3% bolesnika.

Prema uputi o lijeku, preporučuje se uključivanje lijeka u dozi od 25 mg, uz titraciju do ciljne doze od 50 mg za 4 do 8 tjedana. Tijekom primjene eplerenona preporučljive su redovite ambulantne kontrole kalija i bubrežne funkcije, a svakako prije podizanja doze lijeka. Preporučuju se kontrole tjedan, 4 tjedna, 8 i 12 tjedana  nakon uvođenja odnosno povećanja doze lijeka te potom nakon 6,9 i 12 mjeseci odnosno nakon tog razdoblja svaka 4 mjeseca. Oprez je svakako preporučljiv kod bolesnika s reduciranom bubrežnom funkcijom funkcijom (ClCr<50ml/min).

U slučaju da se tijekom laboratorijskih kontrola uoče blaže povišene vrijednosti kalija, te je isključena hemoliza uzorka, preporučljivo je utvrditi ima li bolesnik u terapiji suplement kalija, koji se potom može reducirati ili isključiti iz terapije. Poželjno je provjeriti i prehrambene navike bolesnika  te ispitati uzimaju li neke druge lijekove koji mogu utjecati na serumsku razinu kalija.

Ukoliko perzistiraju blaže povišene vrijednosti kalija, moguće je reducirati dozu eplerenona, a pri višim vrijednostima kalija, primjenu eplerenona nekad je potrebno i prekinuti, uz daljnje kontrole kalija i bubrežne funkcije.

Kontraindikacije za njegovu primjenu su poznata intolerancija, odnosno alergijska reakcija na lijek, serumske vrijednosti kalija veće od 5,0 mmol/L te vrijednosti klirensa kreatinina (ClCr) nižih od 30 mL/min. Potreban je oprez vezan uz interakcije s lijekovima koji štede kalij (npr amilorid ili triamteren) kao i u kombinaciji s furosemidom, a također je potreban oprez kod istodobne primjene s lijekovima koji također mogu uzrokovati hiperkalijemiju kao što su ACE inhibitori ili ARB , NSAR i trimetoprim sulfmetoksazol. Lijekovi poput ketokonazola, ribonavira i klaritromicina mogu povisiti koncentracije eplerenona u krvi s obzirom kako se metaboliziraju  preko enzima citkromom P450 (CYP3A4).

Prema smjernicama europskog kardiološkog društva, primjena eplerenona indicirana je u bolesnika sa zatajivanjem srca s reduciranom istisnom frakcijom u svrhu poboljšanja simptoma, smanjenja rizika hospitalizacija zbog zatajivanja srca i poboljšanja preživljenja. Bolesnicima je potrebno objasniti kako će olakšanje simptoma nastupiti unutar nekoliko tjedana od uvođenja lijeka u terapiju.