Uvod

Sjögrenov sindrom SS je kronična, sustavna autoimunosna, bolest karakterizirana hipofunkcijom žlijezda slinovnica i suznih žlijezda. Bolest je uzrokovana hiperreaktivnošću B stanica, disfunkcijom egzokrinih žlijezda i širokim rasponom sustavnih manifestacija. Histološki je karakterizirana gustom limfocitnom infiltracijom organa sa specifičnom predispozicijom za egzokrine žlijezde, što pridonosi oštećenju njihove funkcije. SS se očituje organospecifičnim i sistemskim manifestacijama, od kojih su najčešće smanjena funkcija suznih žlijezda i žlijezda slinovnica, kserostomija, keratokonjunktivitis sicca i povećanje parotidne žlijezde. Najčešće se javlja između 30. i 50. godine života.

Žene oko 9 puta češće oboljevaju od muškaraca. Primarni pokretači ove bolesti su genetska osjetljivost, hormonalni čimbenici i okidači iz okoliša. Postoje dva oblika bolesti: primarni Sjögrenov sindrom koji se opisuje kao samostalni i sekundarni Sjögrenov sindrom povezan s drugim autoimunim bolestima poput reumatoidnog artritisa (RA) sistemskog eritemskog lupusa (SLE) ili vaskulitisa, u formi preklapanja. Simptomi sicca samo su jedan aspekt vrlo složene sistemske bolesti. Trećina bolesnika s dugotrajnim SS pati od različitih sistemskih komplikacija poput neuroloških, plućnih ili nefroloških manifestacija, a gotovo 5% njih završi s razvojem limfoma.

Najčešći histološki podtip limfoma je MALT. Izvanžlijezdane manifestacije SS-a podijeljene su na visceralnu (gastrointestinalni trakt, pluća, srce, središnji i periferni živčani sustav) i nevisceralnu (mišići, zglobovi, koža) zahvaćenost, što ukazuje na široku raznolikost organa i tkiva koja može biti uključena u bolest. Nekada se sustavne manifestacije mogu javiti puno prije simptoma sicca, što dovodi do zakašnjele dijagnoze. Razvoj sistemskih manifestacija kao što su intersticijska bolest pluća (ILD) i limfom, značajno utječu na prognozu. Opća sustavna obilježja ove autoimune bolesti nisu nimalo benigna.

Laboratorijske i kliničke značajke Sjögrenovog sindroma

Tradicionalni serološki biomarkeri u SS koji imaju najveću dijagnostičku specifičnost su anti- Ro/SS-A i anti-La/SS-B antitijela. Hiperaktivacija B limfocita u bolesnika sa Sjögrenovom bolešću (SS) rezultira stvaranjem mnogih cirkulirajućih autoantitijela među kojima su najvažnija antitijela na Ro/SS-A prisutna u gotovo 75% pacijenata sa SS. Anti-Ro/SS-A antitijela su antinuklearna antitijela (ANA) protiv Ro52 i/ili Ro60. Anti-Ro/SS-A antitijela igraju ključnu ulogu u dijagnozi i dio su aktualnih kriterija klasifikacije ACR/EULAR iz 2016. Detekcija La/SS-B u nedostatku Ro/SS-A protutijela više nije relevantna za postavljanje dijagnoze SS prema kriterijima klasifikacije. Anti-La/SS-B antitijela nisu uključena u ove kriterije, ali se nalaze u gotovo 50% pacijenata. Anti -Ro60 i Anti-Ro52 smatraju se „ikoničnim“ u dijagnostici SS, no unatoč bliskom odnosu, njihova specifična reaktivnost povezana je s različitim kliničkim scenarijima.

Anti-Ro52 nazvana još i anti TRIM21 protutijela, mogu se javiti i u bolesnika sa SEL, u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom, idiopatskim upalnim miopatijama. Anti-Ro52 protutijela neovisno su povezana s prisutnošću ILD-a i lošim preživljavanjem u dermatomiozitisu (DM) i sistemskoj sklerozi (SSc). Trudnice koje imaju Anti-Ro/Anti-La ,izložene su riziku da dobiju dojenčad s ozbiljnim fetalnim komplikacijama. Klasičan primjer je autoimuno posredovani kongenitalni srčani blok (CHB) koji nastaje pasivnim prijenosom majčinih antitijela i upalom i fibrozom atrioventrikularnog (AV) čvora. Rutinski probir Anti-Ro/Anti-La protutijela kod žena u reproduktivnoj dobi, može pomoći u izdvajanju rizične skupine fetusa da razviju CHB. Izvedive i uvjerljive metode za smanjenje rizika su praćenje otkucaja fetusa i praćenje fetalne ehokardiografije. Posljednjih nekoliko godina analizirana su nova autoantitijela u SS čime je pružena prilika za predkliničko identificiranje pacijenata, prije pojave SS.

Opisuju se antitijela na M3R (muskarinski acetilkolinski receptor) izražen na epitelnim stanicama žlijezda slinovnica, anti SP1 na protein žlijezda slinovnica (SP1), anti-TRIM38, anti-kalponin-3, Anti–Saccharomyces cerevisiae antitijela (ASCA), Anti– Aquaporin 4 (AQP4), antitijela na anti-ganglijski acetilkolinski receptor (gAChR), antitijela na P-selektin, anti-NuMA antitijela. Autoantitijela koja su prediktori preklapajućih autoimunih stanja uključuju antitijela protiv centromera(ACA), antimitohondrijska (AMA), AQP4 za NMO-spektar poremećaja, NMOSD (od engl. neuromyelitis optica spectrum disorder). Studije pacijenata sa SS pokazuju da pacijenti s ACA imaju kapilaroskopski uzorak sličan sklerodermiji (SSc) : proširene kapilare, nisku gustoću kapilara i perikapilarna krvarenja, što je potaknulo sumnju na preklapajući sindrom između SS i SSc. Antimitohondrijska protutijela (AMA) kod pacijenata s Sjögrenovim sindromom nose rizik za razvoj primarnog bilijarnog kolangitisa. Anti-NuMA antitijela (NuMA – jezgreni mitotski sklop), uglavnom su povezana sa lupusom i SS, mogu biti korisna za postavljanje dijagnoze kada su druga autoantitijela negativna i dobar su prognostički marker u oba sindroma. Ostala relevantna antitijela su reumatoidni faktor (RF) i krioglobulini.

RF se nalazi u 36% do 74% pacijenata sa SS-om i korelira s prisutnošću ANA, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB , krioglobulinima, hipergamaglobulinemijom i hipokomplementemijom. Pacijenti sa SS koji su RF pozitivni, imaju veću učestalost za oštećenje zglobova, Raynaudov fenomen, povećanje parotidne žlijezde, kožni vaskulitis, zahvaćenost bubrega i središnjeg živčanog sustava. Pacijenti s anti CCP antitijelima u SS imaju veći rizik za progresiju u RA. Krioglobulini u serumu pacijenata sa SS prediktivni su za lošiju prognozu i razvoj limfoma. Širok spektar kliničkih manifestacija u bolesnika s krioglobulinemijom uključuje veću učestalost Raynaudovog fenomena, uvećanja parotidnih žlijezda, citopenije, vaskulitisa, zahvaćenosti bubrega i periferne neuropatije. Antifosfolipidna protutijela su češća u pacijenata sa SS nego u općoj populaciji, a oko jedne trećine ovih pacijenata će razviti antifosfolipidni sindrom. Druga protutijela koja se mogu otkriti u SS uključuju anti-DNA, anti-RNP, anti-Sm, anti-Scl 70, anti-Jo-1, anti-neutrofilna citoplazmatska i antikardiolipinska antitijela. Smatra se da anti-SS-A/ i anti SS-B negativni pacijenti sa SS imaju nižu prevalenciju limfoproliferativnih lezija i manji rizik od razvoja limfoma. Intersticijska bolest pluća, ILD, prema (engl. interstitial lung disease) nalazi se u oko 10-15% pacijenata sa Sjögrenovom bolešću i povezana je sa smanjenim fizičkim kapacitetom, kvalitetom života i preuranjenom smrtnošću, stoga su rana dijagnoza i pravovremeno liječenje ključni.

Konvencionalne rendgenske pretrage nisu dovoljne za ranu dijagnozu. U početku, a također i kasnije za potrebe praćenja, preporučuje se kompjutorizirana tomografija visoke rezolucije (HRCT) kao i testiranje plućne funkcije, uključujući mjerenje difuzijskog kapaciteta. Intersticijska bolest pluća često se manifestira kao limfocitna intersticijska bolest pluća, karakterizirana cističnim promjenama plućnog parenhima i zamućenjima u obliku zrnatog stakla (eng. ground glass opacificy, GGO). Kardiovaskularni događaji u SS uključuju povećani rizik za cerebrovaskularne događaje i infarkt miokarda. Čimbenici kardiovaskularnog rizika poput arterijske hipertenzije, hipertrigliceridemije, dislipidemije i pretilosti češći su u SS. Kožni vaskulitis je najčešći tip dermatološke zahvaćenosti u SS, karakteriziran palpabilnom purpurom. Ostale kožne manifestacije uključuju anularni eritem (ili subakutni kožni eritematozni lupus), nodozni eritem i livedo retikularis. Neurološka uključenost obuhvaća senzornu neuropatiju i aksonalnu senzomotornu polineuropatiju te žarišne ili multifokalne lezije, slične multiploj sklerozi i izoliranom optičkom neuritisu. Zahvaćenost bubrega, obično je karakterizirana tubulointersticijskim nefritisom sa ili bez tubularne acidoze i glomerulonefritisom. Prijavljen je povećani rizik od zloćudnih bolesti (melanom, ne-Hodgkinov limfom, rak dojke) kod bolesnika s pozitivnim Ro/SS-A antitijelima.

Rak štitnjače češće se nalazi u žena sa SS, a rak pluća češće u muškaraca sa SS. Tjelesni i kognitivni umor često su primarni razlozi niske kvalitete života. Smatra se da su biološki utemeljeni, povezani s neurološkim poremećajima kao što su neuropatija malih vlakana i disautonomija. Sjögrenovu bolest je nekada teško dijagnosticirati budući da se prezentacija bolesti može uvelike razlikovati od pacijenta do pacijenta.

Kriteriji klasifikacije i dijagnoza

Kriteriji klasifikacije za Sjögrenovu bolest razvile su stručne radne skupine. Oni su izvorno razvijeni kao kriteriji za uključivanje pacijenata u klinička ispitivanja, ali se mogu koristiti kao vodič za dijagnozu. Na temelju konsenzusnih kriterija klasifikacije ACR/EULAR (American College of Rheumatology/Europska liga protiv reumatizma) razvijenih 2016., osobe sa znakovima ili simptomima Sjögrenove bolesti klasificiraju se kao osobe koje imaju Sjögrenovu bolest na temelju sustava bodovanja koji uključuje pozitivnost anti Ro/SS-A, histološku pretragu žlijezda slinovnica, fokalni limfocitni sijaloadenitis s fokus skorom ≥1/mm2, svaki nosi po tri boda, Schirmerov test za objektivizaciju suhoće očiju ≤0,5 mm/min, rezultat bojenja oka OSS ≥5 na barem jednom oku te procjena nestimuliranog lučenja sline ≤0,1 ml/min za objektivizaciju suhoće usta, nose po jedan bod.Dijagnoza SS je potvrđena kada se postigne ≥ 4 boda klasifikacijskih kriterija.

Ukupni rezultat za ≥ 4 ponekad se ne postiže u ranim fazama bolesti. Biopsija žlijezda slinovnica ostaje rijeđe korišten dijagnostički postupak. Uzorak se može uzeti s donje usne. Histologija se preporučuje ako se Ro/SS-A protutijela ne mogu otkriti. Dijagnostičke slikovne metode, kao što su ultrazvuk (UZV), scintigrafija, sijalografija, trenutno se ne preporučuju u klasifikacijskim kriterijima, ali u svakodnevnoj kliničkoj praksi UZV žlijezda slinovnica ostaje jednostavan, pouzdan i koristan dijagnostički postupak. Slijedeće bolesti moraju se isključiti prije nego što se SS može dijagnosticirati : povijest terapije zračenjem u području glave i vrata, aktivna infekcija hepatitisom C (pozitivan HCV-PCR), AIDS, sarkoidoza, amiloidoza, reakcija presatka protiv domaćina (GvHD), bolest povezana s IgG4.

Liječenje pacijenata sa Sjögrenovim sindromom

Liječenje pacijenata sa SS-om zahtijeva integrirani multidisciplinarni pristup. Preporuke su temeljene na indeksu aktivnosti bolesti (ESSDAI – EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index). Prva linija liječenja suhoće očiju i usta su farmakološki i nefarmakološki tretmani za ublažavanje simptoma, čiji su ciljevi stimulacija izlučivanja žlijezda i smanjenje lokalne upale. Liječenje sistemske bolesti treba prilagoditi vrsti i težini zahvaćenosti organa. Antimalarici mogu biti lijek prvog izbora kod blažih oblika bolesti, i pokazalo se da imaju dobar učinak na zglobne manifestacije.

Glukokortikoidi se trebaju koristiti u minimalnoj dozi i vremenskom trajanju potrebnom za kontrolu aktivne sistemske bolesti (npr. pulsevi metilprednizolona u dozama od 0,5 mg/kg/dan ili nižim kao indukcijska terapija u teškim oblicima i doze < 0,5 mg/kg /d u umjerenim/manje teškim oblicima, s krajnjim ciljem ukidanja glukokortikoida u bolesnika s neaktivnom bolešću što je prije moguće ili se zadržati na dozi održavanja od 5 mg/dnevno ili manje uz pomoć imunosupresivne “glucocorticoid-sparing“ terapije. Koriste se Imunosupresivni lijekovi (npr. leflunomid, metotreksat, azatioprin, mikofenolat, ciklofosfamid), i nema uvjerljivih dokaza koji daju prednost jednom lijeku u odnosu na drugi. Terapije usmjerene na B-stanice (npr. rituksimab, epratuzumab, belimumab) razmatraju se za bolesnike s teškom, refraktornom sistemskom bolešću. Nakon postizanja remisije bolesti, slijedi terapija održavanja. Liječenje B-staničnog limfoma treba individualizirati prema specifičnom histološkom podtipu i stadiju bolesti.

Na kraju treba dodati, nazivi bolesti oblikuju način na koji razmišljamo o toj bolesti, riječi su važne. Sjögrenova bolest je bolest, a ne sindrom. To je dobro definirana autoimuna bolest, a ne skup simptoma. Kako bi se akcenat stavio na sustavnu prirodu bolesti, stav je i inicijativa među mnogim liječnicima i istraživačima, uključujući zakladu za Sjögrenovu bolest da se iz naziva ukloni “sindrom” i umjesto toga stavi “Sjögrenova bolest”. Sjögrenova bolest je doista ozbiljna i posebna autoimuna bolest, a ne samo skup simptoma kao što riječ “sindrom” implicira. Također ostaje problematičan pojam “sekundarna Sjögrenova bolest” koja stvara netočnu predodžbu da je Sjögrenova bolest od sekundarne važnosti za bolesti koje se često pojavljuju zajedno, kao što su RA i SLE. Sjögrenova bolest je Sjögrenova bolest, bilo da se javlja samostalno ili uz drugu autoimunu reumatsku bolest. Nova točna terminologija je “Sjögrenova bolest sa ili bez pridružene bolesti”.

Reference
  1. Akaishi T, Takahashi T, Fujihara K et al. Impact of comorbid Sjogren syndrome in anti-aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorders. J Neurol 2021; 268(5): 1938–44.
  2. Bartoloni E, Baldini C, Schillaci G et al. Cardiovascular disease risk burden in primary Sjogren’s syndrome: results of a population-based multicentre cohort study. J Intern Med 2015; 278(2): 185–92.
  3. Bombardieri M, Argyropoulou OD, Ferro F et al. One year in review 2020: pathogenesis of primary Sjogren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2020; 38 (Suppl 126(4)): 3–9.
  4. Brito-Zerón P, Acar-Denizli N, Ng WF, Rasmussen A, Mandl T, et al. How immunological profile drives clinical phenotype of primary Sjögren’s syndrome at diagnosis: analysis of 10,500 patients (Sjögren Big Data Project). Clin Exp Rheumatol. 2018 2;36(Suppl 112(3)):102–11
  5. Bournia VK, Vlachoyiannopoulos PG. Subgroups of Sjögren syndrome patients according to serological profiles. J Autoimmun (2012) 39:15–26. doi: 10.1016/j.jaut.2012.03.001.
  6. Cui Y, Li J, Li L, Zhao Q, Chen S, Xia L, et al. Prevalence, correlates, and impact of sleep disturbance in Chinese patients with primary Sjögren’s syndrome. Int J Rheum Dis. 2020;23(3):367–73.
  7. Criswell, LA, Shiboski, C H, Shiboski, SC, Labetoulle, M, Lietman,TM, Rasmussen, A, Mariette, X. (2016). American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjogren’s Syndrome.Arthritis Rheum 2017; 69(1): 35-45.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/art.39859
  8. Corominas H, Ortiz-Santamaría V, Castellví I, Moreno M, Morlà R, Clavaguera T, et al. Nailfold capillaroscopic findings in primary sjögren's syndrome with and without Raynaud's phenomenon and/or positive anti-SSA/Ro and anti-SSB/La antibodies. Rheumatol Int (2016) 36:365–9. doi: 10.1007/s00296-015-3396-9
  9. Francisco Vílchez-Oya1Front. Immunol., 17 October 2022Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders : Autoimmune Disorders Volume 13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1003054
  10. Francois H, Mariette X. [Renal involvement in Sjogren’s syndrome]. Nephrol Ther 2020; 16(7): 440–52.
  11. Hartkamp A, Geenen R, Bijl M, Kruize AA, Godaert GL, Derksen RH. Serum cytokine levels related to multiple dimensions of fatigue in patients with primary Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2004;63(10):1335–7.
  12. Hirotaka Yamamoto, M.D., i Yoshinori Taniguchi,Interstitial Cystitis in Sjogren’s Syndrome. Engl J Med 2024;390:548
  13. Huang, Ying ; Deng, Jialin ; Liu, Jinghua ; Yang, Fangyuan ; He, Yi; Autoimmune congenital heart block: a case report and review of the literature related to pathogenesis and pregnancy management ;Arthritis research & therapy, 2024-01, Vol.26 (1), p.8-8, Article 8
  14. Kaplan MM, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med (2005) 353:1261–73. doi: 10.1056/NEJM ra043898. Erratum in: N Engl J Med (2006) 354:313.
  15. Kollert F, Fisher BA. Equal rights in autoimmunity: is Sjögren's syndrome ever ‘secondary’? Rheumatology (Oxford) 2020; 59: 1218–25.
  16. Lee AY, Reed JH, Gordon TP. Anti-Ro60 and anti-Ro52/TRIM21: two distinct autoantibodies in systemic autoimmune diseases. J Autoimmun 2021; 124:102724.
  17. Mehrnaz Maleki-Fischbach, Liudmila Kastsianok, Matthew Koslow & Edward D. Chan . Manifestations and management of Sjögren’s diseases .Arthritis Research & Therapy volume 26, Article number: 43 (2024)
  18. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Primary versus secondary Sjögren syndrome: is it time to reconsider these terms? J Rheumatol 2019; 46: 665–6.
  19. Martín-Nares E, Hernández-Molina G. Novel autoantibodies in sjögren's syndrome: A comprehensive review. Autoimmun Rev (2019) 18:192–8. doi: 10.1016/j.autrev.2018.09.003
  20. Papiris SA, Maniati M, Constantopoulos SH et al. Lung involvement in primary Sjogren’s syndrome is mainly related to the small airway disease. Ann Rheum Dis 1999; 58(1): 61–4.
  21. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Font J. The overlap of Sjogren’s syndrome with other systemic autoimmune diseases. Semin Arthritis Rheum 2007; 36(4): 246–55.
  22. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Bombardieri S et al. EULAR recommendations for the management of Sjogren’s syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis 2020; 79(1): 3–18.
  23. Retamozo S, Acar-Denizli N, Rasmussen A, Horváth IF, Baldini C, Priori R, et al. Systemic manifestations of primary Sjögren’s syndrome out of the ESSDAI classification: prevalence and clinical relevance in a large international, multi-ethnic cohort of patients. Clin Exp Rheumatol. 2019;37 Suppl 118(3):97–106.
  24. Ryu YS, Park SH, Lee J, Kwok SK, Ju JH, Kim HY, et al. Follow-up of primary Sjogren's syndrome patients presenting positive anti-cyclic citrullinated peptides antibody. Rheumatol Int (2013) 33:1443–6. doi: 10.1007/s00296-012-2572-4
  25. Seror R, Bowman SJ, Brito-Zeron P, et al. EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI): a user guide. RMD Open 2015;1:e000022. doi:10.1136/rmdopen-2014-000022.
  26. Segal, B., Bowman, S. J., Fox, P. C., Vivino, F. B., Murukutla, N., Brodscholl, J., Ogale, S., & McLean, L. (2009). Primary Sjögren's Syndrome: health experiences and predictors of health quality among patients in the United States. Health and quality of life outcomes, 7, 46. https://doi.org/10.1186/1477-7525-7-46; https//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19473510/
  27. Shen L, Suresh L. Autoantibodies, detection methods and panels for diagnosis of Sjögren's syndrome. Clin Immunol (2017) 182:24–9. doi: 10.1016/j.clim.2017.03.017.
  28. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, Criswell LA, Labetoulle M, Lietman TM, et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjogren’s syndrome: a consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol. 2017;69(1):35–45.
  29. Tezcan ME, Kocer EB, Haznedaroglu S et al. Primary Sjogren’s syndrome is associated with significant cognitive dysfunction. Int J Rheum Dis 2016; 19(10): 981–8.
  30. Valim V, Gerdts E, Jonsson R et al. Atherosclerosis in Sjogren’s syndrome: evidence, possible mechanisms and knowledge gaps. Clin Exp Rheumatol 2016; 34(1): 133–42.
  31. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, et al. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002;61(6):554–8.
  32. Vivino FB, Bunya VY, Massaro-Giordano G, et al. Sjogren’s syndrome: An update on disease pathogenesis, clinical manifestations and treatment. Clin Immunol 2019;203:81–121. doi: 10.1016/j.clim.2019.04.009
  33. Ye W, Chen S, Huang X et al. Clinical features and risk factors of neurological involvement in Sjogren’s syndrome. BMC Neurosci 2018; 19(1): 26.
  34. Yoo H, Hino T, Hwang J et al. Connective tissue disease-related interstitial lung disease (CTD-ILD) and interstitial lung abnormality (ILA): Evolving concept of CT findings, pathology and management. Eur J Radiol Open 2022; 9: 100419.
  35. Wong JK, Nortley R, Andrews T, D’Cruz D. Psychiatric manifestations of primary Sjogren’s syndrome: a case report and literature review. BMJ Case Rep 2014; 2014.
  36. Wang X, Zhang T, Guo Z et al. The efficiency of hydroxychloroquine for the treatment of primary Sjogren’s syndrome: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol 2021; 12: 693796.
  1. Uvod
  2. Laboratorijske i kliničke značajke Sjögrenovog sindroma
  3. Kriteriji klasifikacije i dijagnoza
  4. Liječenje pacijenata sa Sjögrenovim sindromom