Sindrom policističnih jajnika i kardiometabolički rizici

Sindrom policističnih jajnika (PCOS) jedan je od najučestalijih endokrinoloških poremećaja u žena. Sindrom su prvi puta opisali 1935. Irving F. Stein i Michael Leventhal, iako su najraniji opisi zabilježeni već sredinom 18. stoljeća („multicistični sklerotični jajnici“).

Karakteriziraju ga kronična anovulacija, hiperandrogenizam i UZV nađen policistični izgled jajnika što se klinički manifestira ameno-/oligomenorejom, hirzutizmom.

Ovisno o primjeni kriterija za postavljanje dijagnoze (US national Institutes of Health- NIH, Androgen Excess Society – AES, European Society of Human Reproduction and Embryology – ESHRE) učestalost sindroma u populaciji kreće se od 8 do čak 25% pogotovo u pacijentica adolescentske dobi.

Najšire prihvaćeni i u Hrvatskoj korišteni su Rotterdamski kriteriji Europskog društva za humanu reprodukciju i Američkog društva za reprodukcijsku medicinu. Na temelju njih PCO se definira postojanjem dva od tri dijagnostička parametra, a nakon isključenja bolesti koje se slično manifestiraju:

1. Oligo-/anovulacija sa kliničkom manifestacijom oligo-/amenoreje
2. Biokemijska hiperandrogenemija s ili bez kliničke slike hiperandrogenizma (hirzutizam)
3. Ultrazvučni nalaz policističnih jajnika (12 ili više antralnih folikula u svakom jajniku ili volumen jajnika veći do 10ccm3). Dovoljan je takav izgled samo jednog jajnika.

Sindrom policističnih jajnika nije povezan samo s kožnim te kozmetičkim manifestacijama ili reprodukcijskim poremećajima (poremećaji ovulacije jedan su od vodećih uzroka ženske neplodnosti). Pacijentice s PCOS-om su u povećanom riziku nastanka debljine, inzulinske rezistencije, intolerancije glukoze, dijabetesa tipa dva, dislipidemije, hipertenzije. Dakle, sklone su razvoju metaboličkog sindroma te posljedičnom obolijevanju od kardiovaskularnih bolesti koje su u Hrvatskoj zajedno s cerebrovaskularnim oboljenjima vodeći uzrok mortaliteta, ali ne treba zanemariti činjenicu da pacijentice učestalije razvijaju i maligna oboljenja, posebice karcinom endometrija.

Metabolički sindrom prepoznat je kao jedan od vodećih uzroka kasnijem kardiovaskularnom obolijevanju, a u patogenezi sindroma smatra se da ključnu ulogu imaju inzulinska rezistencija i pretilost centralnog tipa. Isto tako inzulinska rezistencija je KLJUČNI FAKTOR koji doprinosi razvoju PCOS-a i pogoršava se debljinom. Obzirom na to mnoge pacijentice s PCOS zadovoljavaju uvjete za razvoj metaboličkog sindroma jer se kod njih i češće dijagnosticira inzulinska rezistencija i hiperinzulinemija, dislipidemija i visceralna pretilost. On je prisutan u 35-50 % žena s PCOS, poglavito u onih s androidnim tipom debljine.

Prepoznavanje pacijentica sa PCOS i pristupanje liječenju treba započeti rano, već u adolescenciji, a nerijetko zahtjeva i multidisciplinarni pristup (spec. endokrinologije, kardiologije, ginekologije, psihoterapeuti, dijetetičari…) kako bi se uz izraženu osobnu motivaciju ka liječenju spriječio razvoj kardiovaskularnih i onkoloških oboljenja te u konačnici poboljšala kvaliteta života.

Etiologija i patofiziologija u nastanku inzulinske rezistencije (IR) u žena s PCOS-om nije u potpunosti razjašnjena. U 80% žena s PCOS te pretjeranom tjelesnom masom i u 40% pacijentica s PCOS koje imaju normalnu tjelesnu masu nalazi se hiperinzulinemija i inzulinska rezistencija. Smatra se da IR kod žena oboljelih od PCOS nastaje zbog postreceptorskog poremećaja u metabolizmu inzulina na razini perifernih tkiva te da debljina sama po sebi nije dostatna za razvoj IR, a učinak hiperandrogenemije je minoran. S druge strane, hiperinzulinemija utječe na povišene razine androgenih hormona u plazmi, direktnim putem stimuliranjem proliferacije teka stanica jajnika i usmjeravanjem steroidogenze prema biosintezi androgena te indirektno u jetri smanjenjem sinteze globulina koji veže hormone (SHBG – sex hormone-binding globulin) i inhibicijom sinteze proteina koji veže inzulinu sličan čimbenik rasta (insulin growth factor binding protein – IGFBP-I) . U žena u kojih se ne nalazi inzulinska rezistencija inzulin doprinosi nastanku hiperandrogenemije i u fiziološkim koncentracijama jer istraživanja upućuju da su teka stanice jajnika takvih žena preosjetljive na djelovanje inzulina što je genski uvjetovano.

Učestalost prekomjerne tjelesne mase u pacijentica s PCOS kreće se oko 50% (Balen et al 1995; Carmina et al 1992). Međutim niti sve pacijentice koje su pretile ne razvijaju inzulinsku rezistenciju te ne obolijevaju od PCOS a niti sve pacijentice s normalnom tjelesnom masom i PCOS imaju inzulinsku rezistenciju. Gluteo-femorala debljina (ginoidni oblik debljine) manje je povezan s razvojem inzulinske rezistencije nego abdominalna visceralna debljina i nakupljanje abdominalnog masnog supkutanog tkivo (androidni tip). U žena s PCOS-om i debljinom riječ je većinom se o androidnom tipu debljine (u >50 % slučajeva), na kojega upućuje omjer opsega struka i bedara >85 cm. Još sredinom 20 stoljeća istraživanjima je otkrivena povezanost androidnog tipa debljine u žena s razvojem dijabetesa, hipertenzijom, aterosklerozom i hiperandrogenizmom.

Hiperinzuolinemija sama po sebi može pridonijeti debljini zbog anaboličkog učinka inzulina na metabolizam masti preko pojačane adipogeneze uzrokovane povećanim unosom glukoze u adipocite i sintezi triglicerida.

Smatra se da hiperinzulinemija može potpomognuti razvoju hipertenzije u metaboličkom sindromu povećanim zadržavanjem i nakupljanjem unutar staničnog natrija što utječe na pojačanu aktivaciju simpatičkog sustava. Uz hiperinzulinemiju prati se povećana koncentracija IFG-I koji dovodi do hipertrofije glatkog mišićja arterija utječući na razvoj hipertenzije u pacijentica s PCOS. Prospektivna dugotrajna studija Wild et al. iz 2000 ukazala je na veću učestalost arterijske hipertenzije u pacijentica s PCOS ali bez utjecaja na povećani morbiditet i moratalitet od koronarne bolesti srca.

Endotelna disfunkcija koja je zamijećena u PCOS utječe na razvoj aterosklerotskih promjena krvnih žila posebice u starijih žena.

Većina studija pokazala je u žena oboljelih od PCOS smanjenje vrijednosti HDL i kolesterola te povišene vrijednosti triglicerida koje su u pozitivnoj korelaciji s vrijednostima inzulina i indeksa inzulinske rezistencije, kao i povišene vrijednosti LDL-a. Debljina u žena s PCOS-om uzrokuje promjene u metabolizmu masti i lipoproteina u smjeru aterogeneze i redukcije HDL-a te za konačnu posljedicu ima razvoj metaboličkog sindroma.

Neka istraživanja pokušala su objasniti utjecaj hiperinzulinemije na povećanu sklonost zgrušavanja krvi međutim rezultati studija nisu dali ujednačene zaključke. U njima se ispitivao doprinos hiperinzulinemije protrombotskim stanjima obzirom da povišene vrijednosti inzulina u plazmi prati smanjena sposobnost fibrinolize i povećanje vrijednosti inhibitora aktivatora plazminogena. U pacijentica s PCOS nađene su povišene vrijednosti PAI-1, a njegova koncentracija u plazmi se smanjivala u pozitivnoj korelaciji s povećanjem osjetljivosti perifernih tkiva na inzulin, bilo kroz smanjenje tjelesne mase ili lijekova koji utječu na inzulinsku osjetljivost.

Pacijentice s PCO sklone su razvoju intolerancije glukoze s progresijom u DM tip 2 već u adolescentskoj dobi. U prilog tome govori prospektivna studija Ehrmann et al iz 1999. čiji su rezultati pokazali kako već 35% adolescentica s PCOS ima poremećenu intoleranciju glukoze, a u gotovo svih žena koje pate od debljine, a imaju PCOS, dođe i do ranog razvitka DM-a tipa 2. Ovdje valja napomenuti i važnost nasljeđa. Većina adolescentica s PCOS ima majku s PCOS (klinička slika u majke ne mora biti izražena) te 30% sestara žena koje imaju PCOS također imaju policistične jajnike. Posebice je izražena veza između metaboličkog sindroma u roditelja, osobito oca i PCOS u adolescentica. Njih 70% ima roditelja s metaboličkim sindromom i on je uglavnom vezan uz oca (79% očeva naspram 37% majki s metaboličkim sindromom).

Apneja pri spavanju je nezavisni kardiovaskularni rizični čimbenik koji se učestalije nalazi u žena s PCOS čak i kad se uspoređuju pacijentice istog povećanog BMI, a bez dijagnosticiranog PCOS. Više studija potvrdilo je pozitivan učinak liječenja kontinuiranim pozitivnim tlakom zraka (CPAP) na poboljšanje osjetljivosti tkiva na inzulin i smanjenje dijastoličkog arterijskog tlaka tijekom spavanja.

Iako je visoka učestalost rizičnih faktora poput debljine, dislipidemije, poremećene intolerancije glukoze i inzulinske rezistencije za razvoj koronarne bolesti srca, u prospektivnim studijama nije se mogla naći povećana učestalost obolijevanja ili smrtnosti zbog koronarne bolesti srca ili su rezultati pokazivali oprečnosti. Uzrok valja potražiti u činjenici kako je većina ovih žena bila promatrana u generativnoj dobi kad je izraženo zaštitno djelovanje spolnih hormona žene na razvoj bolesti krvnih žila.

U postmenopauzi, bez zaštitnog utjecaja estrogena na krvne žile, rizik kardiovaskularnog obolijevanja često i nadmašuje obolijevanje muškaraca, a negativno utječe i na lipoproteinski profil u krvi (porast triglicerida i LDL-kolesterola uz pad HDL-kolesterola). Štoviše, studija Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) ukazala je na veću učestalost koronarne bolesti srca u postmenopauzalnih pacijentica koje u anamenzi imaju PCOS, kao i manje ukupno preživljenje, nakon kardiovaskularnog incidenta. Studija Birdsall et al. iz 1997. god. evaluirala je 143 žene u dobi <60. godina koje su bile podvrgnute koronarografiji zbog sumnje na akutni koronarni sindrom. U njoj je zamijećeno kako je 42% žena imalo obilježja PCOS, sa uznapredovalijom koronarnom bolesti u odnosu na pacijentice bez PCOS.

Nerijetko prepoznavanje i započinjanje liječenja PCO, pogotovo njegovih metaboličkih poremećaja započinje u ordinacija liječnika obiteljske jer je u Hrvatskoj odlazak na redovite ginekološke i preventivne preglede na nezavidnom nivou – samo 37 % žena koristi usluge ginekoloških pregleda kod odabranih ginekologa primarne zdravstvene zaštite. Na sindrom PCO zbog njegovih dugoročnih posljedica na zdravlje treba posumnjati rano te ga liječiti ovisno o dobi žene i razvijenim kliničkim manifestacijama. Uputno je uspostaviti multidisciplinarni pristup tim više što je u ovoj skupini pacijentica uz izraženije obolijevanje od dislipidemije, hipertenzije, intolerancije glukoze i/ili dijabetesa tip 2 povećana sklonost razvoju depresivno-anksioznih te poremećaja u uzimanju hrane (anoreksija, bulimija…), a nije od male važnosti i upućivanje dijetetičaru. Od lijekova uvode se antihipertenzivi(ACE inhibitori), lijekovi za snižavanje masnoća u krvi (fibrati i statini, sami ili u kombinaciji), antihiperglikemici ( metformin i glitazoni) na temelju individualiziranog pristupa pacijentici a konzultaciji sa spec. endokrinologije, kardiologije…

Prva, najučinkovitija, najjeftinija ali ponekad najteže ostvariva mjera je smanjenje tjelesne mase u pretilih pacijentica povećanjem tjelesne aktivnosti i dijetalnim režimima. Gubitak tjelesne mase od 5% povezuje se sa snižavanjem vrijednosti testosterona i LH, smanjenjem inzulinske rezistencije za 40 % što se i klinički manifestira učestalijim menstruacijskim ciklusima, smanjenjem hirzutizma, a doprinosi prevenciji ili smanjenju metaboličkih poremećaja.

Uporaba metformina pokazala je uspješnost u redukciji tjelesne mase u donosu na samo promjene u režimu prehrane.

Metformin je oralni bigvanid koji se učinkovito koristi u liječenju metaboličkog sindroma. Poboljšava učinke inzulina u ciljnim tkivima, ali ne utječe na lučenje inzulina, ne inhibira endogenu produkciju glukoze i ne može uzrokovati hipoglikemiju. Primijećen je njegov učinak na regularnost menstrualnog ciklusa i ovulaciju. Smatra se da kod žena s PCOS smanjuje utjecaj inzulina na razini teka stanica čime doprinosi smanjenju hiperandrogenemije i smanjuje hirzutizam (Harborne et al 2003). Prednost metformina je mogućnost nastavka terapije u slučaju nastupa trudnoće. Podaci iz studije Diabetes Prevention Program (DPP) pokazala je da uporaba metformina u kombinaciji s promjenom životnih navika doprinosi smanjenju rizika od razvoja dijabetesa tipa 2 (31% naspram 58% u placebo skupini).

Pioglitazon smanjuje glikemiju smanjujući rezistenciju ciljnih tkiva na inzulin, posebice masnog tkiva, smanjujući produkciju glukoze iz jetre a djeluje i na razinu slobodnih masnih kiselina u cirkulaciji.

I pioglitazon je pokazao pozitivne učinke na kardiometaboličke poremećaje, smanjenje razine androgena u serumu te klinički hirzutizma kao i u regulaciji menstrualnog ciklusa. Međutim katkad je uzrok povećanja BMI koji može biti neželjena pojava osobito u mladih pacijentica zabrinutih prekomjernom tjelesnom masom.

Orlistat, inhibitor pankreasne lipaze, utječe na apsorpciju masti iz probavnog trakta. Signifikantno reducira tjelesnu masu te poput metformina ima jednak učinak na redukciju androgena u plazmi. U žena s PCOS gubitak tjelesne mase utječe na smanjenje inzulinske rezistencije i smanjenje koncentracije inzulina u plazmi, zato bi redukcija tjelesne mase s orlistatom u kombinaciji s metforminom bila učinkovita u liječenju debljine pacijentica s PCOS.

Sibutramin, selektivni inhibitor pohrane serotonina, koji djeluje kao supresor apetita, pokazao se dobar u snižavanju vrijednosti andorogena i smanjenju inzulinske rezistencije ali nije primjeren u bolesnica s hipertenzijom. Za sad, ova dva lijeka se ne smatraju prvom linijom liječenja debljine u žena s PCOS.

Prva linija liječenja je ohrabrivanje u promjeni životnih navika dijetom i fizičkom aktivnošću te potenciranjem smanjenja tjelesne mase lijekovima koji prije svega potiču osjetljivost na inzulin.

Uz navedene mjere ovi lijekovi su uspješni, kako u regulaciji metaboličkih poremećaja, tako i u regulaciji menstrualnog ciklusa i nastanku ovulacija a sigurno se mogu uzimati i tijekom trudnoće.