SGLT2 inhibitori: od kontrole glikemije do organoprotekcije

Usprkos golemom napretku medicinske znanosti i farmaceutske industrije, oboljeli od šećerne bolesti i dalje imaju značajno veći rizik za razvoj kardiovaskularnih komplikacija šećerne bolesti.

Svega 36% pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 postiže dobru regulaciju arterijskog tlaka, 57% ciljne vrijednosti LDL kolesterola, a 50 % ciljne vrijednosti Hba1c. Svega 13% oboljelih postiže dobru regulaciju svih rizičnih čimbenika. Stoga je potpuno očekivana činjenica da poremećaji vezani uz metabolizam, ostavljaju trajne posljedice i na kardiovaskularnom sustavu, bubrezima i da su ti poremećaji međusobno povezani i često prisutni istodobno, te se protokom vremena sve snažnije isprepleću i međusobno potiču.

Pravilo jedne trećine zastrašujuće je: najmanje trećina bolesnika sa popuštanjem srčane funkcije ima šećernu bolest tipa 2 i/ili zatajenje bubrežne funkcije, najmanje jedna trećina bolesnika sa zatajenjem bubrežne funkcije ima kardiovaskularnu bolest, najmanje jedna trećina pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 ima kardiovaskularnu bolest i/ili kronično zatajenje bubrega [1] Šećerna bolest udvostručava rizik od velikih kardiovaskularnih događaja, a istovremena prisutnost poremećaja sva tri sustava još snažnije povećava rizik od velikog kardiovaskularnog događaja.[2] [3] Na taj način najveću cijenu bolesti na kraju svakako plaća oboljeli, ali niti financijska cijena ovakvog razvoja događaja svakako nije zanemariva.

Na tržištu u Republici Hrvatskoj nakon povlačenja ertugliflozina, trenutno se nalaze dva lijeka (empagliflozin i dapagliflozin) koji spadaju u skupinu blokatora kontransportera glukoze i natrija u bubrezima (“SGLT 2 inhibitori”). Kako im samo ime govori, osnovni hipoglikemijski mehanizam djelovanja ovih lijekova je izlučivanje suviška glukoze preko bubrega. U glomerulima dnevno se filtrira oko 180 grama glukoze. U stanicama proksimalnih tubula djelovanjem ove skupine lijekova dolazi do inhibicije reapsorpcije glukoze i natrija. [1] [2] [3]

Na taj način pacijent gubi oko 300 kcal energije na dan, što pridonosi smanjenju tjelesne mase i smanjenju mase masnog tkiva. [4]

Na ovaj način dolazi i do smanjenja tubularnog opterećenje i popravljanja renalne hipoksije, što dovodi do poboljšanja strukturalnog integriteta tubularnih stanica, i vjerojatno funkcije tubularnih stanica. SGLT 2 inhibitori povećavaju raspoloživost natrija u distalnim tubulima, djelujući na tubuloglomerularnu povratnu spregu preko makule dense, što dovodi do suženja aferentne arteriole glomerula, te posljedično do smanjenja hiperfiltracije i intraglomerularnog tlaka. [5]

Već pri razvojnim ispitivanjima faze III , SGLT 2 inhibitori pokazali su povoljan metabolički učinak. [1] [2]

Zahvaljući činjenici da je nakon povlačenja roziglitazona, za svaki novi antidijabetik zahtijevana studija kardiovaskularne sigurnosti, SGLT 2 inhibitori prošli su rigorozna ispitivanja kardiovaskularne sigurnosti koja su pokazala izuzetne kardiovaskularne koristi i povoljan utjecaj na bubrežnu funkciju u pacijenata sa šećernom i kardiovaskularnom bolešću. [3]

Jednako tako vereficirane su kardiovaskularne i bubrežne dobrobiti u pacijenata sa zatajivanjem srčane funkcije neovisno o postojanju šećerne bolesti tipa 2. [4] Ispitivanja SGLT 2 inhibitora u kroničnoj bubrežnoj bolesti pokazala su povoljne učinke , neovisno o tome jesu li pacijenti imali šećernu bolest tipa 2 ili ne! [5]

U svjetlu ovih činjenica pokazalo se da su lijekovi koji su na prvi pogled “liječili šećernu bolest potičući simptome šećerne bolesti” (glukozuriju, mršavljenje), zapravo postavili nove standarde u liječenju šećerne bolesti tipa 2, kronične bubrežne bolesti i zatajenja srca.

Najveća novost u smjernicama donešenih od strane American Diabetes Association za 2023. godinu u odnosu na lanjske smjernice pomak je s metformina u prvoj liniji liječenja prema lijekovima s dokazanim učinkom na smanjenje kardiorenalnog rizika. SGLT2 inhibitori postaju terapijska opcija 1. linije za bolesnike s rizikom ili ustanovljenom KV bolešću/zatajivanjem srca/kroničnom bolešću bubrega, neovisno o prethodnoj primjeni metformina. [1]

Ovo svakako ne znači da metformin postaje nepoželjan u liječenju šećerne bolesti tipa 2 ali vjerojatno znači da već danas i još više u budućnosti treba očekivati da će metformin svoju dugogodišnju poziciju neprikosnovenog lijeka prve linije liječenja šećerene bolesti tipa 2 morati dijeliti s lijekovima koji imaju jasne dodatne učinke na čimbenike rizika, u ovom slučaju sa SGLT 2 inhibitorima.

Iste ADA smjernice za 2023. godinu za osobe sa šećernom bolešću tipa 2 i istodobnom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću jednakovrijednim izborom za liječenje smatraju GLP 1 receptor agoniste (skuplji, teže primjenjivi, mahom parenteralna primjena) i SGLT 2 inhibitore. U pacijenata sa šećernom bolešću i zatajenjem srčane funkcije SGLT 2 inhibitori su jedini preporučeni, a u pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnim bubrežnim zatajenjem, SGLT 2 inhibitori su preferirana opcija. Kontrola glikemije i kontrola tjelesne mase u smjernicama imaju sada istu razinu važnosti. SGLT 2 inhibitori tu pokazuju umjeren, ali srećom, dugotrajan učinak. Smjernice Europskog udruženja kardiologa (ESC) već 2021. godine navode dapagliflozin i empagliflozin uz ostalu terapiju u prvoj liniji liječenja popuštanja srčane funkcije sa smanjenom istisnom frakcijom lijevog ventrikla (HFrEF), naglašavajući da se time smanjuje rizik od hospitalizacije i smrti pacijenta. [2]

KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) smjernice za liječenje kronične bubrežne bolesti u pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 u inačici za 2022. godinu također navode SGLT 2 inhibitore u prvoj liniji liječenja do razine glomerularne filtracije 20 ml/min/1,73 m² površine tijela. [3]

Oba SGLT 2 inhibitora namijenjena su liječenju (kontroli) šećerne bolesti tipa 2 kao monoterapija ili u kombinaciji sa svim postojećim oralnim hipoglikemizantnim sredstvima i/ili parenteralnim lijekovima za liječenje šećerne bolesti (GLP 1 receptor agonistima i inzulinima). Također oba lijeka su namijenjena liječenju kroničnog simptomatskog zatajenja srca. [1] [2]

Ovdje treba napomenuti da je ranije odobrena uporaba dapagliflozina i za liječenje šećerne bolesti tipa 1 povučena, te se lijek više ne koristi i za tu indikaciju! Za oba lijeka početna doza u svim indikacijama (šećerna bolest tipa 2, zatajenje srca, kronično bubrežno zatajenje) je 10 mg (1 tbl a 10 mg ) dnevno. Kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, oštećenjem bubrežne funkcije, a bez zatajenja srčane funkcije, najniža razina glomerularne filtracije pri kojoj se može primijeniti empagliflozin je 30 ml/min/1,73 m².

Ako pacijent ima i zatajenje srčane funkcije najniža razina glomerularne filtracije pri kojoj se još može primijeniti empagliflozin- je 20 ml/min/1,73 m² . [17]

U bolesnika koji trebaju jaču kontrolu glikemije i imaju glomerularnu filtraciju > 60 ml/min/1,73 m² , doza empagliflozina može se povećati na 1 tbl a 25 mg/dan. [17]

Dapagliflozin se ne preporuča uvoditi u terapiju pacijentima koji imaju glomerularnu filtraciju manju od 25 ml/min/1,73 m² . [17]

Nema drugih ograničenja u primjeni dapagliflozina s obzirom na razinu bubrežnog oštećenja. [18]

U umjerenom i blagom oštećenju jetrene funkcije nije potrebna prilagodba doze niti za jedan navedeni SGLT 2 inhibitor. U teškom oštećenju jetrene funkcije empagliflozin se ne preporuča, a za dapagliflozin se navodi potreba za smanjenjem doze na 5 mg 1x dnevno, koja se kasnije može povećati i na 10 mg, ako se dobro podnosi.[17] [18]

Oba lijeka ne treba primijenjivati u pacijenata sa šećernom bolešću tipa 1, u trudnica i dojilja.

Najčešća nuspojava primjene ove skupine lijekova su urogenitalne infekcije (balanitisi, cistitisi, vulvitisi, rijetko nefritisi), stoga je neobično važno prilikom uvođenja lijeka pacijentu naglasiti izrazitu potrebu dobre hidracije (piti najmanje 2 l tekućine na dan, najlakše se to postiže naputkom da se popije 2 dcl tekućine svaka 2 sata), te također uputiti pacijenta da se opere ili barem obriše nakon svakog mokrenja, te na taj način ukloni mokraća s glukozom koja je izuzetno dobro hranilište za mikroorganizme!

Potencijalno vrlo opasna komplikacija liječenja ovim lijekovima mogućnost je neprepoznate dijabetičke ketoacidoze. U slučaju pojave nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, žeđ, konfuzija, umor ili poremetnja svijesti, mora se isključiti mogućnost dijabetičke ketoacidoze . Mogućnost previda ove komplikacije krije se u činjenici da pacijent može biti u ketoacidozi, a ne mora imati jako visoke razine glukoze u plazmi!!

Od laboratorijskih nalaza na koje ima utjecaja ova skupina lijekova treba spomenuti glukozuriju (učinak lijeka, a ne patološki nalaz), povišeni hematokrit, povišenje razine kreatinina na početku liječenja.

SGLT 2 inhibitori su relativno nova i nadasve moćna skupina lijekova za kontrolu šećerne bolesti tipa 2 koja pored uloge u regulaciji glikemije, temeljem kliničkih studija zauzimaju snažnu ulogu u liječenju kroz cijeli spektar kardio-renalno-metaboličkog kontinuuma. Vrlo su rijetki primjeri u medicini da je određena kontraindikacija za skupinu lijekova, nakon nekog vremena zapravo postala indikacija za primjenu tih lijekova. Upravo to je je slučaj sa dapagliflozinom i empagliflozinom, jer su indikacije za primjenu tog lijeka, osim za liječenje šećerne bolesti tipa 2 proširene i na kroničnu bubrežnu bolest (što je ranije bila kontraindikacija), kao i na zatajenje srčane funkcije.

Ograničenje još šire primjene ovih lijekova postoji zapravo samo u činjenici da se nalaze na “B” listi HZZO-a, odnosno pacijent ih mora doplatiti. Nadamo se da će to u budućnosti biti prevladano.