Rivaroksaban u zdravstvenoj skrbi pacijenata s fibrilacijom atrija

Fibrilacija atrija predstavlja jedno od najčešćih kardiovaskularnih oboljenja i značajan je javnozdravstveni problem. Ova aritmija povezana je s povišenim rizikom od nastanka moždanog udara i sustavnih tromboembolija i može bitno utjecati na kvalitetu života i na očekivano trajanje života. Pojavnost atrijske fibrilacije je sve veća, uz očekivani daljnji porast, a to je prvenstveno posljedica starenja populacije i sve češćih komorbiditeta (koji mogu pridonijeti razvoju ove bolesti), ali i sve učinkovitijeg dijagnosticiranja i detekcije. Osim s akutnim moždanim udarom i sustavnim embolijama, fibrilacija atrija povezana je i s drugim poremećajima, kao što su sindrom zatajivanja srca ili subklinička moždana oštećenja koja mogu pridonijeti razvoju vaskularne demencije, a predstavljaju izazove u primarnoj, sekundarnoj i tercijarnoj zdravstvenoj zaštiti. Skrb za bolesnike s fibrilacijom atrija je kompleksna, i prema međunarodnim stručnim smjernicama uključuje sveobuhvatno djelovanje na komorbiditete i rizične faktore koji su povezani s nastankom i progresijom fibrilacije atrija, uz različite strategije i preporuke za kontrolu ritma i kontrolu frekvencije, a svakako je jedna od najvažnijih stavki antikoagulantna terapija koja je indicirana u većine bolesnika kako bi se smanjio rizik za nastanak moždanog udara i sustavnih tromboembolijskih incidenata.

U slučaju fibrilacije atrija u EKG-u ne nalazimo jasne P-valove i nalazimo nepravilnu aktivaciju ventrikula koja se očituje nejednakim R-R intervalima (u odsutnosti atrioventrikularnog bloka). Prema vremenskoj komponenti klasificira se u novodijagnosticiranu fibrilaciju atrija (onu koja nije bila prethodno dijagnosticirana, nevezano za ostale vremenske karakteristike), paroksizmalnu fibrilaciju atrija (koja se konvertira spontano ili uz pomoć terapijskih postupaka unutar 7 dana, a najčešće spontano unutar 48 sati), perzistentnu fibrilaciju atrija (obično je u kliničkim studijama vremensko ograničenje definirano kao trajanje dulje od 7 dana) i permanentnu fibrilaciju atrija (kada se više, prema odluci i dogovoru liječnika i pacijenta, ne planiraju daljnji pokušaji vraćanja u sinusni ritam). S obzirom da u fibrilaciji atrija dolazi do nekoordinirane aktivacije atrija, uz efektivni gubitak aktivne atrijske kontrakcije, značajno je povišena vjerojatnost stvaranja krvnih ugrušaka. Zbog toga fibrilacija atrija predstavlja veliki rizični čimbenik za tromboembolizme, bez obzira na to radi li se o paroksizmalnoj, perzistentnoj ili permanentnoj fibrilaciji atrija.

Rivaroksaban je antikoagulantni lijek koji djeluje kao visokoselektivni direktni inhibitor koagulacijskog faktora Xa. Putem inhibicije faktora Xa prekidaju se unutarnji i vanjski put koagulacijske kaskade, što smanjuje stvaranje trombina i snižava rizik razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II). Također, nema utvrđenih jačih učinaka na trombocite.

Prema Sažetku opisa svojstava lijekova, rivaroksaban osim terapijske indikacije za liječenje venskih tromboembolijskih događaja (duboke venske tromboze i plućne embolije) i prevencije ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije u odraslih bolesnika (i djece i adolescenata), ima indikaciju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju jedan ili više čimbenika rizika kao što je kongestivno zatajivanje srca, hipertenzija, dob ≥ 75 godina, šećerna bolest, pretrpljeni moždani udar ili tranzitorna ishemijska ataka. Pod nevalvularnom fibrilacijom atrija uobičajeno se smatra fibrilacija atrija bez prisutne umjetne mehaničke valvule i bez srednje teške ili teške mitralne stenoze. Odluka o uvođenju i odabiru antikoagulantne terapije može biti klinički kompleksna, posebice ako je uz antikoagulantni lijek potrebno propisati i druge antitrombocitne lijekove ili ako postoje specifični komorbiditeti koji interferiraju s antikoagulantnom terapijom ili povećavaju rizik krvarenja, a postupnici su detaljno raspravljeni u međunarodnim stručnim smjernicama kao što su smjernice Europskog kardiološkog društva (European Society of Cardiology, ESC) za fibrilaciju atrija iz 2024. godine (2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)).

Klinička djelotvornost i sigurnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sustavne tromboembolije u bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija dokumentirana je u velikim kliničkim ispitivanjima. Korisno je istaknuti osnovno dvostruko slijepo ispitivanje faze III ROCKET AF kao i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte s jednom skupinom – XANTUS.

U ROCKET AF ispitivanju bilo je uključeno 14 264 bolesnika koji su bili randomizirani ili na rivaroksaban u dozi 20 mg jedanput na dan (15 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina 30-49 ml/min) ili na varfarin uz titraciju na ciljni PV INR od 2,5 (terapijski raspon od 2,0 do 3,0). Medijan vremena liječenja bio je 19 mjeseci. Rezultati su pokazali da je rivaroksaban bio neinferioran u odnosu na varfarin za primarni kompozitni ishod moždanog udara i sistemske embolije. Kod ispitanika uključenih prema protokolu ispitivanja, moždani udar ili sistemska embolija dogodila se kod 188 bolesnika na rivaroksabanu (1,71% godišnje) i 241 na varfarinu (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI, 0,66–0,96; p<0,001 za neinferiornost). Kod ispitanika koji su primali varfarin, PV INR vrijednosti bile su u terapijskom rasponu 55% vremena – srednja vrijednost (medijan, 58%; raspon među kvartilima, 43 do 71). Stopa incidencije za glavni ishod sigurnosti (veća i manja klinički značajna krvarenja) bila je slična u obje skupine ispitanika. Ovo ispitivanje nam je jasno potvrdilo učinkovitost i sigurnost rivaroksabana, a uz poznate prednosti samog lijeka u odnosu na varfarin u smislu jednostavnosti doziranja i nepostojanja potrebe za redovitim praćenjem PV-a.

U XANTUS ispitivanje, koje je provedeno nakon stavljanja lijeka u promet, bilo je uključeno 6785 bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija iz kliničke prakse, s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i veće krvarenje. U ovom ispitivanju donekle su se razlikovali bodovi CHADS2 i HAS-BLED (koji se koriste za procjenu ishemijskog rizika i rizika krvarenja u bolesnika s fibrilacijom atrija) u odnosu na ROCKET AF ispitivanje. Srednja vrijednost za CHADS2 bila je 2,0, za HAS-BLED rezultat bila je 1,6, a u ROCKET AF studiji je srednja vrijednost za CHADS2 rezultat bila 3,5, dok je srednja vrijednost za HAS-BLED rezultat bila 2,8. Veće krvarenje javilo se u 2,1 na 100 bolesnik-godina. Smrtonosno krvarenje prijavljeno je u 0,2 na 100 bolesnik-godina, a intrakranijalno krvarenje u 0,4 na 100 bolesnik-godina. Moždani udar ili sistemska embolija zabilježeni su u 0,8 na 100 bolesnik-godina. Ova opažanja u kliničkoj praksi bila su u skladu s ustanovljenim sigurnosnim profilom u navedenoj indikaciji. Slični zaključci po pitanju učinkovitosti i sigurnosti bili su doneseni i u drugim ispitivanjima iz realne kliničke prakse, nakon stavljanja lijeka u promet. Svi direktni oralni antikoagulansi, uključujući rivaroksaban, pokazali su u najmanju ruku neinferiornu učinkovitost u odnosu na varfarin, a uz dodatnu sigurnosnu korist u značajnoj redukciji pojavnosti intrakranijalne hemoragije.

Postoje i druga velika klinička ispitivanja koja su istraživala (i potvrdila važnu ulogu rivaroksabana kod nevalvularne atrijske fibrilacije) u specifičnim drugim kliničkim kontekstima, primjerice ispitivanje X-VERT (s bolesnicima koji se podvrgavaju kardioverziji) ili PIONEER AF – PCI (s pacijentima koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji).

Ne treba zaboraviti provoditi sve posebne mjere opreza u specifičnih populacija pacijenata, a u pacijenata koji imaju oštećenu bubrežnu funkciju s klirensom kreatinina 30-49 ml/min, dozu rivaroksabana za nevalvularnu atrijsku fibrilaciju treba reducirati na 1 x dnevno 15 mg (umjesto standardnih 1 x dnevno 20mg). U slučaju teške renalne insuficijencije s klirensom kreatinina <15 ml/min lijek se ne preporučuje, a za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega i klirensom kreatinina 15- 29 ml/min klinički podaci su ograničeni (i doza od 1 x dnevno 15 mg primjenjuje se s oprezom). Rivaroksaban je kontraindiciran u pacijenata s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C. Mora se obratiti pomna pozornost na krvarenja ili povišen rizik od krvarenja kao i druge lijekove, jer ovisno o tim faktorima liječenje rivaroksabanom može biti kontraindicirano, a kontraindicirano je i liječenje za vrijeme trudnoće i dojenja. Posebna je shema doziranja ako je pacijent bio podvrgnut perkutanoj koronarnoj intervenciji i određuje se prema postupnicima ovisno o ishemijskom riziku, riziku krvarenja, bubrežnoj funkciji i planiranom trajanju terapije s drugim antitrombocitnim lijekovima. Važno je ispravno odrediti dozu pacijentima u svakom pojedinom kliničkom kontekstu kako bi se maksimalizirala učinkovitost i sigurnost terapije u nevalvularnoj fibrilaciji atrija.

Možemo zaključiti da je, uz pravilnu primjenu, rivaroksaban moćan alat u zdravstvenom zbrinjavanju bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji može unaprijediti očekivano trajanje života i kvalitetu života naših pacijenata.