Rivaroksaban – DOAK s više uloga

Direktni oralni antikoagulantni lijekovi (DOAK) postali su temeljni lijekovi u većini indikacija koje zahtijevaju oralne antikoagulanse, pri čemu se rivaroksaban pozicionirao kao jedan od najsvestranijih u skupini. Ukratko, lijek se direktno i reverzibilno vezuje na faktor Xa, koji je početni korak u zajedničkom dijelu oba koagulacijska puta, i time inhibira daljnju konverziju protrombina u trombin, fibrinogena u fibrin, aktivaciju faktora XIII te, u konačnici, nastanak stabilnog fibrinskog ugruška. Pretklinička ispitivanja pokazala su kako je pri terapijskim koncentracijama rivaroksabana stvaranje trombina bilo gotovo potpuno inhibirano. Također, važno je istaknuti i antitrombocitni učinak rivaroksabana, neovisan o trombinu. Naime, faktor Xa direktno aktivira trombocite učinkom na proteazom-aktiviran receptor-1 (PAR-1) i time potiče nastanak tromba u aterosklerotskom plaku, stoga primjenom rivaroksabana i inhibicijom faktora Xa, djelujemo i na ovaj put.

Apsorpcija rivaroksabana je brza te se maksimalna koncentracija lijeka postiže već         2-4 h poslije oralne primjene. Lijek se dominantno metabolizira u jetri, međutim, jedna trećina se uklanja bubrezima, stoga postoji preporuka za redukciju doze u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, a njegova primjena se ne preporučuje u bolesnika s terminalnom bubrežnom insuficijencijom. Apsorpcija lijeka se pospješuje uzimanjem s hranom, osobito u slučaju doza od 15 i 20 mg.

Cilj ovog članka jest pružiti pregled relevantnih studija koje su etablirale primjenu rivaroksabana u različitim populacijama bolesnika, konkretno, u indikaciji prevencije moždanog udara kod bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, liječenju duboke venske tromboze (također i kod bolesnika s aktivnom malignom bolešću) te u prevenciji ponovljenih neželjenih kardiovaskularnih događaja kod polivaskularnih bolesnika.

U studiji ROCKET-AF, publiciranoj 2011. godine, randomizirano je 14.264 bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i povišenim rizikom od moždanog udara, a bolesnici su randomizirani na antagonist vitamina K (VKA) ili rivaroksaban u dozi prilagođenoj bubrežnoj funkciji. Rezultat primarne analize bio je neinferiornost rivaroksabana prema VKA (HR 0,79 95% CI [0,66-0,96], p<0,001 za neinferiornost) za primarni kompozitni ishod moždanog udara i sistemske embolije. Učestalost intrakranijskih i fatalnih krvarenja u studiji bila je statistički značajno niža u skupini koja je primala rivaroksaban, makar se pojavnost ukupnih krvarenja (klinički značajnih i neznačajnih) nije razlikovala. Temeljem ove i ostalih studija s DOAK-ima, Smjernice za liječenje fibrilacije atrija daju najvišu razinu preporuke za primjenu DOAK-a umjesto VKA u prevenciji moždanog udara kod bolesnika s povišenim rizikom (CHA₂DS₂-VA skor ≥2 (IC), =1 (IIaC)). U slučaju rivaroksabana preporučena je doza 20 mg, dok se reducirana doza od 15 mg preporučuje kod bolesnika s narušenom bubrežnom funkcijom (ClCr po Cockcroftu 15-49 mL/min). Važno je istaknuti kako je rivaroksaban, kao i ostali lijekovi iz skupine DOAK-a, kontraindiciran kod bolesnika koji imaju mehaničke valvule te umjerenu ili tešku mitralnu stenozu, a njegova se primjena ne preporučuje niti u terminalnom bubrežnom zatajivanju (ClCr <15 mL/min).

Prepisivanje rivaroksabana bolesnicima kod kojih je planirana rana ili odgođena elektivna elektrokardioverzija fibrilacije atrija ispitano je u studiji X-VeRT iz 2014. godine, koja je pokazala kako je primarni ishod (kompozitni ishod moždanog udara, tranzitorne ishemijske atake, periferne embolizacije, infarkta miokarda, i kardiovaskularne smrt) bio rjeđi u skupini koja je primala rivaroksaban, a ovaj lijek je omogućio raniju elektrokardioverziju u usporedbi s VKA (nakon prosječno 25 dana vs. 34 dana), zbog, pretpostavlja se, bolje sposobnosti postizanja potrebnog stupnja antikoagulacije. Autori ipak napominju kako ova studija nije bila dovoljne snage za čvrste statističke zaključke, no, za istaknuti jest kako je kasnija meta-analiza s ukupno 5203 bolesnika podvrgnutih elektrokardioverziji  (uključujući i studiju X-VeRT) pokazala značajno nižu pojavnost kompozitnog primarnog ishoda (moždanog udara, sistemske embolije, infarkta miokarda i kardiovaskularne smrti) kod bolesnika koji su primali DOAK u odnosu na one koji su primali VKA. Zbog toga aktualne Smjernice za fibrilaciju atrija Europskog kardiološkog društva iz 2024. godine s najvišom razinom preporuke (IA) preporučuju uvođenje DOAK-a prije planirane elektrokardioverzije.

Studije EINSTEIN-DVT i EINSTEIN-PE demonstrirale su primjenjivost rivaroksabana u bolesnika s venskom tromboembolijom (VTE), tj. dubokom venskom trombozom (DVT) i plućnom embolijom (PE), kako u akutnom okruženju, tako i u produljenom liječenju.

EINSTEIN-PE koncipirana je kao randomizirana, otvorena studija učinkovitosti i sigurnosti rivaroksabana, na 4832 bolesnika s akutnom PE (s ili bez DVT), koji su randomizirani na terapiju rivaroksabanom (2 x 15 mg kroz 21 dan, zatim 20 mg dnevno) ili standardnu terapiju (enoksaparin zatim VKA), a ishodi su praćeni nakon 3, 6 i 12 mjeseci. Primarni ishod efikasnosti bila je rekurentna VTE, a primarni sigurnosni ishod bilo je veliko i klinički značajno ne-veliko krvarenje. Rivaroksaban se pokazao kao neinferioran standardnoj terapiji, a rezultati efikasnosti i sigurnosti bili su konzistentni neovisno o dobi, spolu, pretilosti, renalnoj funkciji i opsežnosti PE. Zanimljivo je kako je incidencija krvarenja bila slična čak i u početnom periodu intenziviranog liječenja rivaroksabanom dvaput dnevno. Stoga, smjernice za akutnu PE Europskog kardiološkog društva preporučuju da kod bolesnika kod kojih je planirano uvođenje oralnih antikoagulansa, DOAK-i imaju prednost ispred VKA, a temeljem dizajna registracijskih studija, rivaroksaban i apiksaban ne zahtijevaju period preklapanja s niskomolekularnim heparinom, za razliku od ostalih DOAK-a. Ova preporuka se ne odnosi na bolesnike s teškom bubrežnom insuficijencijom (vrijednost klirensa kreatinina koji je granica za primjenu lijeka ovisi o vrsti DOAK-a), tijekom trudnoće i dojenja, te kod bolesnika s antifosfolipidnim sindromom. Nakon preporučenog perioda liječenja poslije inicijalnog događaja, odabranim bolesnicima pod povećanim rizikom moguće je propisati i dozu od 10 mg u svrhu prevencije recidiva VTE.

Bolesnici s malignom bolešću i posljedičnim razvojem VTE specifična su skupina, zbog sklonosti krvarenju, ali i pojačanoj trombogenosti, kao karakteristikama same maligne bolesti i onkoloških terapijskih intervencija. Raniji standard liječenja poslije tromboembolijskih događaja u ovoj skupini bolesnika bio je niskomolekularni heparin koji podrazumijeva svakodnevne supkutane primjene lijeka. Stoga je posebno važno istaknuti kako se preporuka za liječenje VTE DOAK-ima, temeljem randomiziranih kliničkih ispitivanja, odnosi i na neke bolesnike s malignitetima. Randomizirana, otvorena, pilot-studija SELECT-D iz 2018. godine uključila je 406 bolesnika s PE ili DVT, i aktivnom malignom bolešću (od čega 58% s metastatskom bolešću), koji su randomizirani na dalteparin ili rivaroksaban. Primarni ishod bila je ponovna pojava tromboembolije u periodu od 6 mjeseci, a primarni sigurnosni ishod bila su velika krvarenja i klinički značajna ne-velika krvarenja. Rezultat studije bila je niža incidencija primarnog ishoda kod bolesnika koji su primali rivaroksaban, dok su krvarenja bila učestalija u skupini koja je primala rivaroksaban u odnosu na dalteparin. Imajući na umu neka ograničenja navedene studije, preporuka je aktualnih Smjernica za kardioonkologiju Europskog kardiološkog društva iz 2022. godine da bolesnike s malignom bolešću i venskom tromboembolijom liječimo rivaroksabanom, apiksabanom ili edoksabanom (najviša razina preporuke), ukoliko za to ne postoje kontraindikacije poput visokog rizika od gastrointestinalnih (GI) ili genitourinarnih krvarenja, sumnje u adekvatnu GI apsorpciju lijeka, značajne interacije s drugim lijekovima, teške bubrežne ili jetrene insuficijencije, ili značajne trombocitopenije (<50,000/uL)).

Važna uloga rivaroksabana jest i u prevenciji kardiovaskularnih događaja kod bolesnika s karakteristikama visokog rizika, i po tome je jedinstven među DOAK-ima. Ovdje se svrstavaju bolesnici s preuranjenom (prije 45. godine života) ili vrlo opsežnom koronarnom bolešću (prema broju ugrađenih stentova, ukupnoj duljini stentova ili zahvaćanjem koronarnog debla) i polivaskularni bolesnici, kao i bolesnici sa šećernom ili kroničnom bubrežnom bolešću. Uloga takozvane „vaskularne“ doze rivaroksabana     (2 x 2,5 mg) etablirana je studijom COMPASS iz 2017. godine. U ovoj randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji 27.395 bolesnika randomizirano je na jednu od navedenih opcija: (1) kombinaciju vaskularne doze rivaroksabana i acetilsalicilnu kiselinu (ASK),   (2) rivaroksaban 2x5mg ili (3) ASK. Primarni kompozitni ishod činili su kardiovaskularna smrt, moždani udar i infarkt miokarda. Statistički značajna, 24% redukcija primarnog ishoda uočena je u skupini koja je primala ASK uz vaskularnu dozu rivaroksabana (HR 0,76, 95% CI 0,66-0,86, p<0,001). Značajna krvarenja također su bila učestalija u bolesnika koji su primali ASK + rivaroksaban 2 x 2,5 mg, ali je važno istaknuti kako nije bilo značajne razlike u učestalosti intrakranijskih i fatalnih krvarenja. Također, veoma je važan zaključak studije kako je vaskularna doza rivaroksabana + ASK rezultirala statistički značajnom redukcijom mortaliteta. Zahvaljujući jasnim statističkim pokazateljima o koristi kombinacije ASK i rivaroksabana 2 x 2,5 mg, studija COMPASS završena je ranije nego planirano. Važno je istaknuti kako je kroz godine nekoliko lijekova ispitano u indikaciji sekundarne prevencije u rizičnih bolesnika, no samo je vaskularna doza rivaroksabana u kombinaciji s ASK dovela do statistički značajnog učinka na preživljenje.

Rivaroksaban je direktni antikoagulantni lijek širokog spektra djelotvornosti i primjenjiv je u velikog broja kardioloških bolesnika. Njegova učinkovitost i sigurnost potvrđena je u randomiziranim kliničkim studijama koje su uključivale tisuće bolesnika, a sigurnosni profil je pomno ispitan.