Androgeni i njihova fiziološka uloga

Androgeni su steroidni hormoni koji reguliraju razvoj muških spolnih karakteristika i reproduktivnu funkciju. Najpoznatiji androgen je testosteron. Proizvode se uglavnom u testisima, ali u manjoj količini i u nadbubrežnim žlijezdama.


Androgeni se vežu za androgene receptore unutar stanica, čime utječu na različite fiziološke procese u tijelu muškarca. Ključni su za razvoj sekundarnih spolnih obilježja, kao što su rast dlaka na licu i tijelu, produbljenje glasa i povećanje mišićne mase. Također, igraju važnu ulogu u reproduktivnoj funkciji jer podržavaju spermatogenezu. Osim toga, androgeni su važni za održavanje mišićne i koštane mase. Nadalje, imaju značajan utjecaj na psihološko zdravlje jer utječu na raspoloženje, motivaciju, energiju i kognitivne funkcije. Također, postoje dokazi da androgeni mogu imati zaštitnu ulogu u očuvanju zdravlja srca i krvnih žila.

Hipogonadizam kod muškaraca

Muški hipogonadizam je klinički sindrom koji se očituje smanjenom razinom testosterona u serumu uz prisutnost karakterističnih simptoma i znakova, poput smanjenog libida, erektilne disfunkcije, umora, depresivnog raspoloženja, smanjene mišićne mase i snage, povećanog udjela masti te osteoporoze. Nastaje kao posljedica smanjene funkcije testisa, što dovodi do nedovoljne proizvodnje androgena i/ili poremećene spermatogeneze. Prema uzroku, može biti primarni (hipergonadotropni) hipogonadizam, koji je posljedica oštećenja testisa, te sekundarni (hipogonadotropni) hipogonadizam, koji nastaje zbog nedovoljne stimulacije testisa uslijed poremećaja u funkciji osi hipotalamus–hipofiza. Rjeđe, uzrok može biti smanjena osjetljivost androgenih receptora na staničnoj razini.
Hipogonadizam može imati negativan učinak na brojne organske sustave te značajno narušiti kvalitetu života.


Muški hipogonadizam može se očitovati nizom simptoma, te ih je potrebno interpretirati u kontekstu biokemijskih nalaza i kliničkog stanja pacijenta. Seksualni simptomi uključuju smanjen libido, erektilnu disfunkciju i izostanak spontanih ili jutarnjih erekcija, što su najčešći specifični pokazatelji hipogonadizma. Manje specifični simptomi mogu biti smanjena učestalost spolnih odnosa, rjeđe masturbiranje i odgođena ejakulacija. Tjelesni simptomi očituju se smanjenom fizičkom snagom i izdržljivošću. Bolesnici se također mogu žaliti na valunge, koji su češći kada se razina androgena naglo smanji. Psihički simptomi uključuju sniženo raspoloženje, smanjenu motivaciju, kronični umor, pad energije, smetnje u koncentraciji i pamćenju te poremećen san.

Testosteronska terapija i kontraindikacije

Bolesnici sa simptomatskim hipogonadizmom i razinom ukupnog testosterona nižom od 12 nmol/L kandidati su za nadomjesnu terapiju testosteronom, pod uvjetom da ne postoje apsolutne kontraindikacije za njezinu primjenu.
Terapija testosteronom ima nekoliko apsolutnih kontraindikacija. Ne smije se upotrebljavati u slučajevima postojanja lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate, kao ni kod muškaraca kojima je dijagnosticiran rak dojke. Također, njezina primjena kontraindicirana je kada je razina hematokrita 54 % ili viša. Terapija se ne preporučuje muškarcima koji planiraju ostvariti potomstvo, budući da može negativno utjecati na plodnost. Osim toga, testosteron se ne smije primjenjivati kod bolesnika s nekontroliranim ili loše kontroliranim kongestivnim zatajenjem srca.
Pored apsolutnih, u obzir treba uzeti i relativne kontraindikacije za terapiju testosteronom, među kojima su povišen IPSS (iznad 19), početne vrijednosti hematokrita u rasponu od 48 do 50 % te obiteljska sklonost razvoju venske tromboembolije.


Cilj farmakološkog liječenja hipogonadizma je normalizacija razine testosterona i poboljšanje simptoma. Prvi izbor je primjena egzogenog testosterona, koji potiskuje izlučivanje gonadotropina, čime ometa spermatogenezu. Zbog toga je kontraindiciran kod muškaraca koji žele očuvati plodnost.


Studije su pokazale da rast raka dojke značajno ovisi o testosteronu i/ili njegovoj pretvorbi u estradiol. Nema podataka o ulozi terapije testosteronom kod muškaraca koji su prethodno liječeni od raka dojke, stoga aktivni rak dojke i prethodno liječeni rak dojke predstavljaju apsolutne kontraindikacije za primjenu testosterona.


Iako je nužno izbjegavati terapiju testosteronom kod muškaraca s uznapredovalim karcinomom prostate, dugoročna sigurnost ove terapije kod preživjelih još uvijek nije dovoljno istražena. Stoga terapija testosteronom treba biti ograničena na prethodno liječene niskorizične pacijente s karcinomom prostate i razmotrena individualno sa svakim pacijentom.


Neka klinička ispitivanja pokazuju da nadomjesna terapija testosteronom kod muškaraca s metaboličkim sindromom i dijabetesom tipa 2 može povoljno utjecati na metaboličke parametre i smanjiti razinu upalnih markera. Ipak, zbog neujednačenih rezultata, terapija se preporučuje samo kod jasnih simptoma hipogonadizma. Terapija testosteronom nije preporučena kod muškaraca s teškim oblikom kroničnog srčanog zatajenja jer zadržavanje tekućine koju uzrokuje testosteron može dodatno pogoršati stanje. Ipak, neka istraživanja pokazuju da muškarci s umjerenim oblikom zatajenja srca mogu imati koristi od niskih doza testosterona koje održavaju razinu hormona u srednjem dijelu normalnog raspona. Zanimljivo je da neliječeni hipogonadizam kod muškaraca sa srčanim zatajenjem povećava rizik od smrtnosti. Ako se pacijent u takvim slučajevima odluči na hormonsku nadomjesnu terapiju, ključno je redovito praćenje koje uključuje klinički pregled te kontrolu razine testosterona i hematokrita.

Praćenje nuspojava i sigurnost terapije

Najčešća nuspojava terapije testosteronom je povišen hematokrit, osobito kod injekcijskih pripravaka. Nastaje kao normalan odgovor na poticanje eritropoeze. Vrijednosti do 54 % uglavnom nisu rizične, ali viši hematokrit može blago povećati kardiovaskularni rizik, posebno kod pušača i osoba s plućnim bolestima.
Većina istraživanja nije pokazala značajan porast venske tromboembolije kod primjene testosterona, iako su rijetki slučajevi zabilježeni, ponajviše u osoba s genetskim poremećajima zgrušavanja.
Povišeni hematokrit obično se rješava prilagodbom doze, promjenom oblika terapije ili venepunkcijom, bez potrebe za prekidom liječenja. Redovito praćenje hematokrita i testosterona nužno je, osobito kod srčanih bolesnika.


Prema dostupnim kliničkim podacima, terapija testosteronom nije kontraindicirana kod hipogonadalnih muškaraca s benignom hiperplazijom prostate i blažim do umjerenim simptomima donjeg urotrakta. Terapija može donijeti blago poboljšanje simptoma, no kod muškaraca s izraženim smetnjama mokrenja (IPSS > 19) potreban je oprez, budući da su takvi pacijenti uglavnom bili isključeni iz kliničkih studija, pa sigurnost terapije u toj skupini još nije dovoljno istražena.


Terapija testosteronom ublažava simptome hipogonadizma, s vidljivim poboljšanjem seksualnih simptoma već nakon tri mjeseca. Prva procjena terapije preporučuje se nakon tri mjeseca, a daljnje kontrole nakon šest i dvanaest mjeseci.


Cilj terapije je održavanje testosterona u referentnom rasponu mladih muškaraca (9,6–30 nmol/L). Prije i tijekom terapije obavezno je redovito mjeriti hematokrit i PSA, budući da testosteron utječe na rast prostate i eritropoezu. Digitorektalni pregled (DRP) treba obaviti na početku terapije i barem jednom godišnje, bez obzira na razinu PSA. Rizik od karcinoma prostate u muškaraca mlađih od 40 i starijih od 70 godina je nizak, pa se potreba za vađenjem PSA i DRP-om u tim dobnim skupinama treba individualno procijeniti i raspraviti s pacijentom. Procjena glukoze u krvi i lipidograma preporučuje se na početku terapije i potom jednom godišnje. Denzitometrija se može razmotriti kod muškaraca s većim rizikom od prijeloma.


Kod muškaraca s povećanim rizikom od policitemije, hematokrit treba ponavljati svaka tri mjeseca tijekom prve godine i najmanje svakih šest mjeseci nakon toga. Vrijednosti hematokrita iznad 54 % povezane su s povećanim rizikom od tromboembolije, osobito tijekom prve godine terapije. Ako hematokrit prijeđe 54 %, terapiju treba privremeno prekinuti i provesti venepunkciju. Kod nižeg rizika može biti dovoljno smanjenje doze ili promjena oblika lijeka. U bolesnika s obiteljskom anamnezom tromboze ili već postojećom kardiovaskularnom bolesti, preporučuje se oprez i dodatno savjetovanje prije i tijekom terapije.

Reference
  1. Araujo AB, Dixon JM, Suarez EA, Murad MH, Guey LT, Wittert GA. Clinical review: Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Oct;96(10):3007-19.
  2. Haring R, Völzke H, Steveling A, Krebs A, Felix SB, Schöfl C, et al. Low serum testosterone levels are associated with increased risk of mortality in a population-based cohort of men aged 20-79. Eur Heart J. 2010 Jun;31(12):1494-501.
  3. Zarotsky V, Huang MY, Carman W, Morgentaler A, Singhal PK, Coffin D, et al. Systematic literature review of the risk factors, comorbidities, and consequences of hypogonadism in men. Andrology. 2014 Nov;2(6):819-34.
  4. Tajar A, Forti G, O'Neill TW, Lee DM, Silman AJ, Finn JD, et al; EMAS Group. Characteristics of secondary, primary, and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the European Male Ageing Study. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Apr;95(4):1810-8.
  5. Rastrelli G, Vignozzi L, Corona G, Maggi M. Pharmacotherapy of male hypogonadism. Curr Opin Pharmacol. 2023 Feb;68:102323.
  6. Wittert G, Grossmann M. Obesity, type 2 diabetes, and testosterone in ageing men. Rev Endocr Metab Disord. 2022 Dec;23(6):1233-1242.
  7. Groti K, Žuran I, Antonič B, Foršnarič L, Pfeifer M. The impact of testosterone replacement therapy on glycemic control, vascular function, and components of the metabolic syndrome in obese hypogonadal men with type 2 diabetes. Aging Male. 2018 Sep;21(3):158-169.
  8. Corona G, Rastrelli G, Vignozzi L, Barbonetti A, Sforza A, Mannucci E, et al. The Role of testosterone treatment in patients with metabolic disorders. Expert Rev Clin Pharmacol. 2021 Sep;14(9):1091-1103.
  9. Rastrelli G, Vignozzi L, Corona G, Maggi M. Testosterone and Benign Prostatic Hyperplasia. Sex Med Rev. 2019 Apr;7(2):259-271.
  10. Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, Mitchell LM, Basaria S, Boden WE, et al; TRAVERSE Study Investigators. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):107-117.
  11. Pencina KM, Travison TG, Cunningham GR, Lincoff AM, Nissen SE, Khera M, et al. Effect of Testosterone Replacement Therapy on Sexual Function and Hypogonadal Symptoms in Men with Hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2024 Jan 18;109(2):569-580.
  12. Ohlander SJ, Varghese B, Pastuszak AW. Erythrocytosis Following Testosterone Therapy. Sex Med Rev. 2018 Jan;6(1):77-85.
  13. Rastrelli G, Corona G, Mannucci E, Maggi M. Factors affecting spermatogenesis upon gonadotropin-replacement therapy: a meta-analytic study. Andrology. 2014 Nov;2(6):794-808.
  14. Kardoust Parizi M, Abufaraj M, Fajkovic H, Kimura S, Iwata T, D'Andrea D, et al. Oncological safety of testosterone replacement therapy in prostate cancer survivors after definitive local therapy: A systematic literature review and meta-analysis. Urol Oncol. 2019 Oct;37(10):637-646.
  15. Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Cauley JA, et al; Testosterone Trials Investigators. Effects of Testosterone Treatment in Older Men. N Engl J Med. 2016 Feb 18;374(7):611-24.
  16. Baillargeon J, Urban RJ, Morgentaler A, Glueck CJ, Baillargeon G, Sharma G, et al. Risk of Venous Thromboembolism in Men Receiving Testosterone Therapy. Mayo Clin Proc. 2015 Aug;90(8):1038-45.
  1. Androgeni i njihova fiziološka uloga
  2. Hipogonadizam kod muškaraca
  3. Testosteronska terapija i kontraindikacije
  4. Praćenje nuspojava i sigurnost terapije