Pristup dijagnostici i liječenju bolesti masne jetre povezana s metaboličkom disfunkcijom (MASLD)

Bolesti masne jetre povezana s metaboličkom disfunkcijom (engl. metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease – MASLD) jedan je od najčešćih uzroka kronične bolesti jetre i s njom povezanog mortaliteta u razvijenim zemljama. Ranije je navedena bolest nazivana nealkoholna bolest masne jetre (engl. non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD), ali je isti zamijenjen novim zbog činjenice da je definicija NAFLD-a podrazumijevala isključenje drugih etioloških faktora dok je stvarnom životu često preklapanje više uzroka masne jetre.

MASLD je jedna od najčešćih bolesti jetre zapadnog svijeta čija prevalencija iznosi 25-40% u odraslih stanovnika. Zbog porasta prevalencije komponenti metaboličkog sindroma (MeS) za očekivati je i dalji porast incidencije MASLD i s njom povezanih komplikacija. Iako epidemiološki podaci za Republiku Hrvatsku u općoj populaciji zahtijevaju dodatna istraživanja, smatra se da oni odgovaraju ostalim zapadnim zemljama. U rizičnim populacijama utvrđen u kriteriji za MASLD u 78% bolesnika sa šećernom bolesti tip 2, a sveukupno u bolesnika s prisutnom barem jednom komponentom MeS 88.3%.

MASLD je definirana nakupljanjem masti u > 5% stanica jetre hepatocita – steatozom jetre (engl. steatotic liver disease – SLD). Najšire podržana teorija patogeneze bolesti ukazuje na inzulinsku rezistenciju kao ključni mehanizam koji dovodi do steatoze jetre, a moguće i do MASH-a. Ostali pokretački čimbenici uključuju neravnotežu između unosa energije i metaboličkih potreba uz sustavnu upalu. Predisponirajuće genetske varijante povezane s progresivnom bolešću uključuju PNPLA3 (engl. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3) i IFNL4 (engl. interferon lambda 4 protein), a njihovu fenotipsku ekspresiju pokreću čimbenici kao što su pretilost i nepovoljni čimbenici u prehrani.

U dijela bolesnika MASLD može progredirati uz razvoj kronične upale – steatohepatitis (engl. metabolic dysfunction-associated steatohepatitis – MASH). Iako je u većine bolesnika MASLD sporo progresivna bolest, u svakog petog bolesnika ona napreduje bržim tijekom do razvija ciroze jetre i njenih komplikacija. Pokazatelji rizika progresije bolesti su prisutnost arterijske hipertenzije, MASH-a i fibroza jetre. Dodatno bolesnici s MASLD-om u povišenom su riziku nastanka hepatocelularnog karcinoma koji se razvija i neovisno o prisutnosti ciroze jetre. Iako se MASLD najčešće povezuje s komplikacijama bolesti jetre, zbog povezanosti s komponentama MeS glavnina uzroka smrti povezana je s kardiovaskularnim i onkološkim komplikacijama.

Za dijagnozu je dovoljno postojanje steatoze jetre utvrđene histološkom analizom bioptata jetre, slikovnim metodama ili serološkim biomarkerima kod bolesnika s MeS-om. Komponentne Mes definirane su zadovoljenjem minimalno 3 od 5 kriterija: 1. indeks tjelesne mase (ITM) ≥ 25kg/m² ili opseg struka ≥ 94 cm za muškarce, odnosno ≥80 cm za žene, 2. glukoza natašte ≥5,6 mmol/L ili ≥7,8 mmol/L nakon obroka ili farmakološki liječena šećerna bolest, 3. krvni tlak ≥ 130/ 85 mmHg ili farmakološki liječena arterijska hipertenzija, 4. razina triglicerida ≥ 1,7 mmol/L ili farmakološki liječena hiperlipidemija, 5. razina HDL kolesterola < 1 mmol/L za muškarce, odnosno 1.3 mmol/L za žene.

U obradi bolesnika potrebno je razmišljati i o drugim etiologijama masne jetre, npr. prekomjernoj konzumaciji alkohola (> 30 g dnevno za muškarce, odnosno 20 g dnevno za žene), lijekovima (amiodaron, metotreksat, glukokortikoidi,…), metaboličkim i ostalim bolestima (Wilson-ova, HCV ili HIV infekcija, celijakija, totalna parenteralna prehrana,…) koje se mogu manifestirati sa steatozom.

Bolesnici s MASLD uglavnom nemaju tegobe, tek rijetki razvijaju nespecifične simptome (umor, slabost, nelagodu ispod desnog rebrenog luka,…). Stoga se najčešće se otkriva obradom laboratorijski utvrđenih povišenih jetrenih enzima ili nalaza steatoze jetre slikovnim metodama. U dijela bolesnika s komponentama MeS, MASLD se otkriva ciljanim probirom.

Zlatni standard u postavljanju dijagnoze i težine oštećenja čini patohistološki nalaz bioptata jetre. Steatoza jetre obilježena je prisutnosti masnih kapljica u > 5% hepatocita, pri čemu u blagoj u 5-33%, umjerenoj 34-66%, a teškoj > 66% hepatocita. MASH je obilježen upalnom infiltracijom i/ili baloniranjem hepatocita i čini podlogu za stvaranje fibroze.

Visoka prevalencija i nepredvidivi tijek bolesti uvjetovali su istraživanja neinvazivnih (laboratorijskih i slikovnih) markera bolesti. Jetreni enzimi u većine bolesnika uobičajeno su povišeni u razmjerima 2-5 puta više od gornje vrijednosti normale. Ipak važno je istaknuti da uredne vrijednosti jetrenih enzima ne isključuju prisutnost MASLD-a, a vrijednosti jetrenih enzima ne koreliraju s tipom i težinom histološkim promjena jetre (steatoze, MASH ili fibroze). Dodatno se istražuju jednostavni i kompozitni paneli biomarkera steatoze i MASH-a, međutim do sada se nisu pokazali pouzdanim za primjenu u redovitoj kliničkoj praksi.

U svih bolesnika potrebno je učiniti i slikovnu obradu radi isključenja drugih uzroka patoloških jetrenih enzima i utvrdilo postojanje komplikacija bolesti jetre. Ultrazvuk (UZV) je prva i najdostupnija metoda. Jetra bolesnika s MASLD je na UZV-u pojačano ehogena u > 85% bolesnika s umjerenom – teškom steatozom. Najveći nedostatak UZV-a je niska osjetljivost za blagu steatozu i ovisnost o iskustvu ultrasoničara. CT i MR nisu toliko ovisni o iskustvu operatera, ali također imaju nisku osjetljivost za blagu steatozu uz dodatno nižu dostupnost i izloženost zračenju (CT). Tranzijentna elastografija (engl. transient elastography – TE) uz kvantificiranje fibroze omogućava detekciju i stupnjevanje steatoze jetre određivanjem kontroliranog atenuacijskog parametra (engl. controlled attenuation parameter – CAP). Smjernice europskog društva za bolesti jetre predlažu vrijednost CAP-a od 275 dB/m za probir na postojanje steatoze. Dijagnozu MASH-a nije moguće postaviti slikovnim metodama.

Razvoj fibroze je najvažniji prognostički marker za razvoj komplikacija MASLD-a. Iako je biopsija jetre zlatni standard, najčešće se u kliničkoj praksi za postavljanje dijagnoze i stupnjevanje fibroze (odsutna ili blaga 0-1, značajna ≥2, uznapredovala ≥3, ciroza 4), primjenjuju neinvazivne metode. Indirektni biomarkeri i slikovne metode bazirane na elastografiji su široko dostupni i imaju izvrsnu negativnu prediktivnu vrijednost za isključenje značajne fibroze. Od biomarkera najčešće se koriste FIB-4 (engl. fibrosis – 4) i NFS (engl. non-alcoholic fatty liver fibrosis score), a slikovnih metoda (TE, SWE – engl. shear wave elastography, ARFI – engl. acoustic radiation force impulse imaging). Senzitivnost i specifičnost TE u detekciji uznapredovale fibroze iznosi 80 i 70%.

U svih bolesnika s komponentama MeS-a potrebno je provesti probir na postojanje dijagnoze MASLD-a i utvrditi postojanje fibroze jetre, kao najznačajnijeg prognostičkog čimbenika za progresiju bolesti. Bolesnici s niskim vrijednostima rizika uznapredovale fibroze jetre temeljem biokemijskih pokazatelja (FIB-4 ≤ 1.3 (≤ 2 stariji od 65 godina) i/ili NFS ≤ -1.455 i/ili ELF (engl. enhanced liver fibrosis) < 9.8) ili metoda elastografije (TE < 8 kPa) mogu se nastaviti kontrolirati kod obiteljskog liječnika, uz modifikaciju prehrane, životnih navika, regulaciju komponenti MeS i ponavljanje probira svake 2-3 godine. Bolesnike za koje postoji sumnja na uznapredovalu fibrozu (FIB-4 > 2.67 i/ili NFS > 0.675 i/ili ELF 9.8 i/ili TE ≥ 12 kPa) treba uputiti hepatologu radi daljnje obrade i praćenja. Za bolesnike s intermedijarnim vrijednostima nekog od spomenutih testova potrebno je učiniti dodatno testiranje preostalim testovima i postupiti prema najnepovoljnijim rezultatima. Za bolesnike s cirozom povezanom MASLD-om preporučuje se probir za hepatocelularni karcinom primjenom UZV-a i tumorskih markera.

Neovisno o stadiju bolesti, osnovu liječenja MASLD čini zdravi način prehrane, korekcija nezdravih životnih navika i liječenje komponenti MeS-a. Mediteranska dijeta (500-1000 kcal/dnevno), povećan unos zdravih namirnica primarno povrća, uz izostavljanje unosa procesuirane hrane s visokim udjelom dodane fruktoze i zasićenih masnih kiselina te primjerena tjelesna aktivnost, utječu na smanjenje tjelesne mase (TM), poboljšanje metaboličkog statusa i mobilizaciju masti. Cilj je smanjenje TM u bolesnika s prekomjernim ITM (>25 kg/m²) ili pretilosti (ITM >30 kg/m²) za minimalno 5-10% na godišnjoj razini. Smanjenje TM za >5% utječe na smanjenje steatoze, >7% na smanjenje upalne komponente i razinu inzulinske rezistencije, dok redukcija TM >10% utječe na regresiju fibroze u jetri. Fizička aktivnost bolesnika s MASD-om povezana je sa smanjenjem steatoze, jetrenih enzima, kardiovaskularnog i smrtnog rizika dok je učinak na MASH manje dokumentiran. Izbor optimalnog pristupa fizičkoj aktivnosti nije strogo definiran i treba ga prilagoditi individualnim mogućnostima bolesnika. Optimizacija glukoze u krvi, normalizacija arterijskog tlaka i primjena hipolipemika sastavni su dio liječenja. Primjena statina u bolesnika s dislipidemijom i MASLD-om smatra se sigurnom u bolesnika bez fibroze i s kompenziranom cirozom jetre. Svim bolesnicima savjetuje se apstinencija od alkohola.

Farmakološka i kirurška terapija same jetrene bolesti indicirana je kod bolesnika kojima je biopsijom dokazan MASH s prisutnom značajnom fibrozom ili rizicima za njen nastanak (dob > 50 godina, šećerna bolest, MeS, povišena razina ALT, MASH). U bolesnika sa šećernom bolesti tip 2 primjenjuje se tiazolidindion pioglitazon (30 mg/dan). U navedenoj podskupini bolesnika dokazan je njegov učinak na poboljšanje inzulinske rezistencije, metabolizam masti, razinu jetrenih enzima, prisutnost steatoze, histoloških komponenti MASH-a i fibroze. Njegova primjena povezana je s rizikom povećanja TM, karcinoma mokraćnog mjehura, kongestivnog zatajenja srca i osteoporoze. U bolesnika bez šećerne bolesti indicirano je razmotriti primjenu antioksidansa vitamina E. Primjena vitamina E (800 IU/dan) u navedenoj podskupini bolesnika dovodi do smanjenja razine jetrenih enzima i poboljšanja histoloških obilježja MASH-a. Lijek nije istražen u bolesnika s cirozom jetre, a profil nuspojava ukazuje na rizik karcinoma prostate, hemoragijskog inzulta i smrtnog ishoda. Imajući u vidu omjer koristi i rizika, primjena ovih lijekova nalaže pomno praćenje bolesnika i primjenu isključivo uz jasnu indikaciju. Barijatrijska kirurgija namijenjena je liječenju bolesnika s pretilošću i MASLD-om koji ne postižu rezultate farmakološkim metodama. U bolesnika koji razvijaju komplikacije MASLD-a u smislu razvoja ciroze i hepatocelularnog karcinoma potrebno je razmotriti postupak transplantacije jetre.

Primjena agonista GLP-1 (engl. glucagon-like peptide-1) receptora (semaglutid, liraglutid) nije navedena u relevantnim smjernicama. Rezultati primjene na regresiju fibroze nisu konzistentni iako je utvrđen povoljan učinak ovih lijekova na upalnu komponentu (MASH). Ipak, prije nego što se semglutid počne rutinski koristiti za bolesnike s MASH-om u nedostatku drugih indikacija (npr. šećerna bolest tip 2) potrebni su dodatni dokazi o učincima na histološke promjene poglavito fibrozu. Iznimno, njihova primjena može se razmotriti izvan indikacije (off-label) za bolesnike s biopsijom dokazanim MASH-om i značajnom fibrozom koji ne postižu gubitak TM dijetalnim intervencijama.