Koliko smo napredovali u liječenju trostruko negativnog raka dojke?

Rak dojke je heterogena bolest. Proučavajući biologiju tumora rak dojke se inicijalno definirao temeljem ekspresije estrogenskih i progesteronskih receptora na hormonski ovisni i neovisni rak dojke.

Nakon toga slijedilo je otkriće humanog epidermalnog čimbenika rasta 2 (HER-2) i podjela raka dojke na HER2 pozitivni i negativni. Nadalje, korištenjem genskih potpisa u kojima se pri klasifikaciji uzimaju u obzir hormonska ovisnost tumora, HER2 ekspresija i proliferacijski indeks Ki67 rak dojke je klasificiran u luminalni A, luminalni B, HER 2 pozitivni i tzv. basal like podtip. Među tzv. basal like tumorima većina pripada podskupini tzv. trostruko negativnih tumora (negativna ekspresija estrogenskih, progesteronskih i HER2 receptora).

Oko 15-20% svih karcinoma dojke klasificiraju se kao trostruko negativni tumori (TNRD). TNRD nije homogena bolest, bolesnice s ovim podtipom tumora također imaju raznolik tijek bolesti i prognozu. TNRD javlja se češće u uznapredovaloj fazi i ima lošiju petogodišnju prognozu od drugih vrsta raka dojke. Agresivnost bolesti i niža stopa preživljenja mogu se pripisati genomskoj nestabilnosti bolesti, višem gradusu, visokom mitotskom indeksu te često prisutnim mutacijama gena p53 i BRCA gena. TNRD javlja se više kod mladih žena (<40 godina).

Adjuvantni i neoadjuvantni kemoterapijski protokoli u TNRD-e uključuju kombinaciju antraciklina, taksana i alkilirajućih citostatika, uz tzv. dose-dense pristup (primjena kemoterapije u velikoj gustoći doze).

Adjuvantno kemoterapijsko liječenje savjetuje se kod tumora većih od 0,5 cm i kod pozitivne aksile neovisno o veličini tumora. Moguće iznimke za primjenu adjuvantne kemoterapije predstavljaju tzv. specijalni histološki podtipovi kao što su sekretorni ili adenoidni cistični karcinomi. U visoko rizičnih bolesnika sa zametnom BRCA mutacijom koje su inicijalno liječene operacijom i imaju primarni tumor ≥ 2 cm ili pozitivnu aksilu nakon adjuvantne kemoterapije razumno je nastaviti liječenje adjuvantnim PARP inhibitorom olaparibom.

Neoadjuvantna kemoterapija standardni je oblik liječenja kod tumora većih od 2 cm i kod zahvaćenih pazušnih limfnih čvorova, neovisno o veličini tumora. U 35 – 40% oboljelih s TNRD-om liječenih neoadjuvantnom kemoterapijom postiže se pCR, koji je surogat ishoda. Spring LM i sur. 2018. godine objavili su metaanalizu 52 studije s više od 27.000 bolesnika liječenih neoadjuvantno. Rezultati su pokazali superiorne rezultate 5-godišnjeg EFS-a i OS-a za bolesnike koji su podstigli pCR u usporedbi s onima s ostatnom bolešću (RD), uz najveći razliku u TNRD podskupini (90% vs. 57%). Iako dodavanje karboplatine standardnom neoadjuvantnom kemoterapijom povećava pCR (CALGB 40603, GeparSixto i I-SPY2), zbog izraženih nuspojava (mijelosupresija, mučnine) koje često onemogućavaju redovitu i cjelovitu primjenu kemoterapije, karboplatina se još ne može smatrati standardom u neoadjuvantnom liječenju TNBC-a. Potrebne su dodatne istraživačke studije koje će uz primjenu standardiziranih doza i režima primjene karboplatine omogućiti ocjenu njezina učinka u toj indikaciji.

U oboljelih koji nakon neoadjuvantnog liječenja ne postignu pCR, primjena kapecitabina nakon operativnog zahvata, u adjuvantnom liječenju, snižava rizik povrat bolesti. Takav stav ima uporište u rezultatima randomizirane kliničke studije CREATE-X u oboljelih s HER2 negativnim rakom dojke i RD-om nakon provođenja neoadjuvantne kemoterapije. U podskupini oboljelih s TNRD-om adjuvantnom promjenom kapecitabina postignuto je poboljšanje 5-godišnjeg DFS-a za 13.7% u usporedbi s placebom (69,8% vs. 56,1%).

Uspjesi u primjeni inhibitora imunosnih točaka u metastatskom PD-L1 pozitivnom TNRD-u pokrenuli su i provođenje neoadjuvantnih kliničkih studija. Današnji je standard neoadjuvantna kemoterapija i imunoterapija ako bolesnici nemaju kontraindikaciju za istu. Pembrolizumab se preporučuje i nakon operacije neovisno o odgovoru na neoadjuvantno liječenje iako se korist inhibitora kontrolnih točaka u adjuvantnoj primjeni još istražuje. Danas još uvijek ne znamo koji će bolesnici imati najveću korist od pembrolizumaba, jer se PD-L1 izraženost nije pokazala kao koristan biomarker.

U bolesnika s rezidualnom bolesti preporučuje se spomenuto adjuvantno liječenje kapecitabinom kao i PARP inhibitorom olaparibom za bolesnike sa zametnom BRCA mutacijom. Neke manje studije sugeriraju da kombinacija kapecitabina, olapariba i pembrolizumaba može biti korisna u određenim situacijama.

Bolesnici s TNRD koji ne odgovore zadovoljavajuće na neoadjuvantno liječenje predstavljaju veliku nezadovoljenu potrebu, stoga je u tijeku veliki broj istraživanja s novim lijekovima kao što su konjugati protutijela i lijeka (sacituzumab govitecan i datopotomab deruxtecan) koji su već pokazali učinkovitost kod proširene bolesti.

Kemoterapijsko liječenje još uvijek predstavlja standard u zbrinjavanju oboljelih s metastatskim TNRD-om, uz medijan ukupnog preživljenja do 13 –17 mjeseci. Ne postoje jasno definirani kemoterapijski protokoli, ali se uglavnom primjenjuje sekvencijalna monokemoterapija, u prvoj liniji s taksanima ili eventualno antraciklinima, za one koji ih nisu primali u neo/adjuvantnom liječenju. U bolesnica s ekstenzivnom i brzo progredirajućom bolesti može se razmotriti primjena polikemoterapijskih protokola, koji međutim, uz „cijenu“ povećane toksičnosti, nisu pokazali poboljšanje preživljenja. U sljedećim linijama kemoterapijskog liječenja primjenjuju se antimetaboliti kapecitabin i gemcitabin, netaksanski inhibitor mikrotubula eribulin i spojevi platine. Odgovori na liječenje uglavnom su kratki i praćeni širokom visceralnom diseminacijom, uz skromne medijane PFS-a koji se uz kemoterapiju kreću 1,7 – 3,7 mjeseci.

U oboljelih s PD-L1 pozitivnim tumorima, primjenom inhibitora imunosnih kontrolnih točaka kao što su atezolizumab i pembrolizumab, imunoterapija se pokazala kao učinkoviti način snižavanja rizika za progresiju bolesti, ukupno preživljenje i produljenje trajanja terapijskog odgovora, a čime je učinjen značajan korak u liječenju te agresivne metastatske bolesti. U listopadu 2018. godine objavljeni su rezultati primarne analize randomizirane kliničke studije IMpassion130 koji su u PD-L1 pozitivnoj podskupini u prvoj liniji liječenja kombinacijom nab-paklitaksela i atezolizumaba pokazali statistički značajnu dobit u preživljenju bez znakova progresije (mPFS: 5 vs. 7.5 mj.; HR 0.62, p < 0.0001) i u ukupnom preživljenju (mOS: 15.5 vs. 25 mj., HR 0.62) u usporedbi sa skupinom liječenom samo nab-paklitakselom. Na temelju toga američka Agencija za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration, FDA) u ožujku 2019. odobrila je primjenu atezolizumaba u kombinaciji s nab-paklitaksleom, u prvoj liniji liječenja lokalno uznapredovalog, inoperabilnog ili metastatskog PD-L1 pozitivnog (≥ 1%) TNRD-a. Odobrenje EMA-e u istoj indikaciji uslijedilo je u lipnju 2019. godine. Rezultati studije Impassion130 na taj su način učinili velik iskorak u prvolinijskom liječenju metastatskog PD-L1 pozitivnog TNRD-a.

Učinkovitost PD-1 inhibitora pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom (paklitakselom/nabpaklitakselom ili gembitabinom i karboplatinom) kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog PD1 pozitivnog (combined positive score [CPS] ≥10) prethodno neliječenog TNRD-a, ispitivana je u multicentričnoj randomiziranoj kliničkoj studiji KEYNOTE – 355. Rezultati su pokazali superiorne rezultate u mPFS-u u usporedbi s placebom uz kemoterapiju (9.7 vs. 5.6 mj.), sa snižavanjem rizika za povrat bolesti ili smrtni ishod za 35% (HR = 0.65 [95% CI, 0.49, 0.86]; p = 0.0012), a jedan od sekundarnih ciljeva, medijan dužine trajanja odgovora na liječenje (mDOR), bio je 19.3 mjeseca s pembrolizumabom uz kemoterapiju u usporedbi sa 7.3 mjeseca u placebo skupini. Ti su rezultati pembrolizumabu s kemoterapijom u studenome 2020. godine osigurali odobrenje FDA za liječenje oboljelih s metastatskim TNRDom, čija je PD-L1 pozitivnost definirana kao CPS ≥10.

U oboljelih s metastatskim TNRD-om koji su nosioci patogenih mutacija zametnih stanica (engl. germline) BRCA 1 i 2, ako su dostupni, primjenjuju se inhibitori enzima PARP (poli(adenozindifosfat riboza) polimeraze 1). U kliničkim studijama faze III, olaparib (OlympiaAD) i talazoparib (EMBRACA) pokazali su značajno poboljšanje u PFS-u u usporedbi s kemoterapijom i to su ujedno jedina dva PARP inhibitora odobrena u liječenju raka dojke. U EU su odobreni tijekom 2019. godine kod metastatskog i lokalno uznapredovalog HER2 negativnog raka dojke, prethodno liječenog taksanima i antraciklinima (adjuvantno, neoadjuvantno ili u metastatskoj bolesti).

U travnju 2021. u SAD-u je odobren novi lijek: sacituzumab-govitekan (SG), konjugat protutijela usmjerenog na Trop-2 i inhibitore topoizomeraze, za liječenje oboljelih s metastatskim TNRD-om nakon progresije na dvije ili više linija kemoterapijskog liječenja. Ta odluka FDA je donešena temeljem rezultata studije ASCENT, u kojoj je SG pokazao superiorne rezultate u mPFS-u (5.6 vs. 1.7 mj.) i mOS-u (12.1 vs. 6.7 mj.) u odnosu na kemoterapijsko liječenje po izboru liječnika. Navedenim rezultatima SG se pozicionirao kao jedan od najperspektivnijih lijekova za TNRD.

Donedavno se sustavno liječenje ranog i uznapredovalog TNRD-a osnivalo samo na kemoterapijskom liječenju. Primjena imunoterapije putem inhibitora imunosnih nadzornih točaka u kombinaciji s kemoterapijom danas predstavlja standardnu terapijsku mogućnost kod ranog, metastatskog i lokalno uznapredovalog TNRD-a. U oboljelih s TNRD-om koji su ujedno i nositelji mutacija zametnih stanica BRCA 1 i 2, ako je dostupna, indicirana je primjena PARP inhibitora. Konjugati protutijela i lijeka su već pokazali učinkovitost u proširene bolesti i sada se intenzivno istražuju u ranom raku dojke.