Koliko smo napredovali u liječenju hormonski ovisnog ranog raka dojke

Rak dojke je najčešći solidni tumor kod žena. U Hrvatskoj od raka dojke godišnje oboli oko 3000 žena, a umre preko 700. Prema posljednjim podacima Registra za rak RH u 2021. godini je od raka dojke oboljelo 2928, a umrlo je 711 bolesnika. U zapadnim i razvijenim zemljama svijeta registriramo stalni porast pojavnosti raka dojke, ali važno je napomenuti da smrtnost pada. Slične trendove pratimo i u našoj zemlji.

Hormonski ovisni rak dojke čini oko dvije trećine svih tumora dojke. Radi se o izrazito heterogenoj skupini tumora s različitom prognozom i odgovorom na sistemsku terapiju. Odluka o sustavnom adjuvantnom liječenju ovisi o riziku za povrat bolesti, učinku pojedinog modaliteta sustavnog liječenja, prisutnim popratnim bolestima, sklonosti i željama bolesnika i nuspojavama liječenja. Temelj liječenja HR+/HER2- podtipa bolesti predstavlja hormonska terapija. Na raspolaganju su nam tamoksifen i aromatazni inhibitori (anastrozol, letrozol i egzemestan). U ranom hormonski ovisnom raku dojke endokrina terapija je indicirana u gotovo svih bolesnika. Prije početka liječenja potrebno je definirati menopauzalni status. Kod premenopauzalnih niskorizičnih bolesnica liječenje se može provesti i monoterapijom tamoksifenom, dok je kod srednje i visokorizičnih bolesnika potrebna supresija funkcije ovarija (najčešće primjenom LHRH agonista) i združena primjena aromataznih inhibitora. Trajanje liječenja premenopauzalnih bolesnica je 5-10 godina. Postmenopauzalne bolesnice liječimo aromataznim inhibitorom, najčešće u trajanju 5 godina, dok se za bolesnice visokog rizika preoporučuje produljena adjuvantna endokrina terapija. Tamoksifen primjenjujemo kada postoji zapreka za provođenje terapije aromataznim inhibitorima.

Jedan od ključnih parametara kod odabira sustavne adjuvantne terapije kod bolesnica s HR+/HER2- tumorima je procjena rizika za povrat bolesti. Ključni parametri su kliničko-patološke karakteristike tumora (veličina primarnog tumora, LVI, HER 2 status, status HR, gradus tumora, zahvaćenost i opseg zahvaćenosti aksilarnih limfnih čvorova, životna dob bolesnica i menopauzalni status).

Jedan od najpoznatijih alata za procjenu rizika povrata bolesti i udaljene diseminacije osnovne bolesti je mrežni alat adjuvantonline.com. Koristimo ga u svakodnevnom kliničkom radu. Pomoću njega možemo procijeniti 10-godišnji DFS i OS kod ranog raka dojke.

Drugi koristan i online dostupan je NHS Predict Breast, alat kojim možemo procijeniti, za svakog pojedinog bolesnika (online unošenjem ključnih kliničko-patoloških parametara), dobit koju postižemo pojedinim modalitetom adjuvantnog sustavnog liječenja.

Testovi multigenskog profiliranja tumora (Oncotype DX, MammaPrint, Prosigna, BCI ili EndoPredict) nam u svakodnevnoj kliničkoj praksi u Hrvatskoj još uvijek nisu dostupni, a izrazito su vrijedni u procjeni rizika i odabiru adjuvantne sustavne terapije. U svakodnevnoj kliničkoj praksi bolesnicama preporučujemo ove testove, ali se nažalost zbog visoke cijene na iste rijetko odlučuju.

Neoadjuvantnu/adjuvantnu kemoterapiju primjenjujemo kod visokorizičnih bolesnica, odluka se donosi na MDT-u. Na žalost u Hrvatskoj nam nisu dostupni testovi multigenskog profiliranja tumora koji su kod ovog podtipa izrazito korisni posebno kod bolesnica s negativnim aksilarnim limfnim čvorovima.

Napominjem da će 20% bolesnica s HR+/HER2 negativnim tumorima doživjeti povrat bolesti unutar 10 godina od postavljanja dijagnoze. Svakodnevno smo svjedoci nezadovoljavajuće učinkovitosti adjuvantne kemoterapije kod luminalnih tumora. CDK4/6 inhibitori su značajno poboljšali ishod bolesnica s proširenim HR+/HER2- rakom dojke, poboljšali su kvalitetu života naših bolesnica i značajno odgodili primjenu kemoterapije. Logičan sljedeći korak je bio uvođenje navedenih lijekova u adjuvantnu primjenu, a nadam se sutra i u neoadjuvantnu primjenu kod ranog raka dojke. Sva tri CDK4/6 inhibitora (abemaciklib, ribociklib i palbociklib) su intenzivno istraživani u ranom raku dojke. Dizajn studija, studijske populacije i trajanje liječenja su različiti (Pallas, PenelopeB, MonarchE i Nalatee studija). Navedeno je logično jer je dugotrajna uporaba povezana s nuspojavama liječenja, a važno je misliti i na suradljivost bolesnica kada govorimo o adjuvantnom liječenju. Studije koje su evaluirale suradljivost bolesnika kod uzimanja adjuvantne endokrine terapije pokazuju da svega 40-69% bolesnika s rakom dojke uzima terapiju cijelo propisano vrijeme u adekvatnoj dozi. Poznate su nuspojave abemacikliba kao što su dijareja, umor, neutropenija, mučnina. Navedeno rezultira 28% stopom prekida liječenja u MonarchE studiji. U Pallas studiji je i veći udio bolesnika prekinuo terapiju prije planiranog završetka, skoro polovica bolesnika.

Pallas studija koja je evaluirala učinkovitost palbocikliba uz ET u adjuvantnoj primjeni tijekom dvije godine nakon medijana praćenja od dvije godine nije pokazala korist dodatka palbocikliba, a nakon 4 godine IDFS bio je sličan. U MonarchE studiju su uključene bolesnice koje su imale veći rizik za povrat bolesti pa je to možda djelomično razlog značajno boljih rezultata koji su rezultirali odobravanjem abemacikliba u navedenoj indikaciji. Od listopada 2022. nam je Hrvatskoj dostupan abemaciklib u ranom raku dojke temeljem rezultata MonarchE studije, a za bolesnice visokog rizika.

U NATALEE studiji se ribociklib primjenjuje u reduciranoj dozi (400 mg), ali kroz duži period, 3 godine. Populacija bolesnika koji su uključeni u ovu studiju je šira nego kod MonarchE studije. Uključeni su bolesnici neovisno o menopauzalnom statusu stadija IIA, IIB i III bolesti s dijagnozom raka (citološka ili histološka). Duže liječenje ET se pokazalo učinkovito u redukciji kasnog rizika povrata bolesti. Važno je istražiti vrijedi li isto i za CDK4/6 inhibitore. Namjera produžene terapije na 3 godine je tumorske cirkulirajuće stanice pomaknuti iz aresta staničnog ciklusa u stanje senescencije (stabilni arest staničnog ciklusa). To prolongiranje aresta staničnog ciklusa može smanjiti vjerojatnost povrata bolesti zbog cirkulirajućih tumorskih stanica. Rezultati Natalee studije nedavno objavljeni u San Antoniju na godišnjem najpoznatijem simpoziju za rak dojke pokazuju dobit u primarnom cilju studije, preživljenju bez znakova invazivnog povrata bolesti (tzv. IDFS)

Ne smijemo zaboraviti i bolesnice koje u ovom podtipu tumora imaju BRCA pozitivne tumore te na adjuvantnu primjenu PARP inhibitora (izvanredni rezultati OlimpiA studije koja je uključila oko 18% bolesnica s luminalnim HER 2 negativnim tumorima). Nema podataka o sekvencioniranju olapariba i CDK4/6 u adjuvantnom liječenju.

Najnoviji podaci iz 2023. godine pokazuju da je neoadjuvantno liječenje koje uz kemoterapiju uključuje i imunoterapiju uspješno kod ovog podtipa bolesti, tj. da je stopa patološki kompletnog odgovora bolja nakon dodatka imunoterapije (studija Keynote-756 s pembrolizumabom i Check-Mate 7FL s nivolumabom).

Također u tijeku su istraživanja s lijekovima koje nazivamo oralni SERD-ovi (selective estrogen receptor degraders). Do sada smo takve lijekove primjenjivali intramuskularno (fulvestrant), a sada su nam dostupni i u peroralnom obliku (elacestrant, amcenestrant, giredestrant). Svoju su učinkovitost pokazali kod bolesnica s proširenim rakom dojke posebno onih koji su nositelji ESR1 mutacije.

U svijetlu velikog napretka i novih rezultata kod hormonski ovisnog ranog raka dojke nadam se da će uloga kemoterapije u ovom podtipu bolesti biti sve manje predmetom rasprave dok ćemo hormonsku terapiju (tamoksifen, aromatazni inhibitori ili oralni SERD-ovi) primjenjivati združeno s novim generacijama ciljanih lijekova (CDK4/6 inhibitori, PARP inhibitori). Vjerujem da će navedeno doprinijeti učinkovitosti liječenja, ali i kvaliteti života naših bolesnica koja postaje sve važniji segment u onkologiji.