Klinički značajne interakcije antidijabetičkih lijekova

Bolesnici oboljeli od šećerne bolesti često imaju ne samo brojne mikrovaskularne i makrovaskularne komplikacije osnovne bolesti, već i više komorbiditeta i stoga su liječeni lijekovima iz različitih skupina. Što je veći broj istodobno primijenjenih lijekova, to je viši rizik od potencijalnih nuspojava ili međusobnih interakcija lijekova.

Općenito, u općoj populaciji učestalost interakcija lijekova iznosi od 3-5 %, ali raste s brojem istodobno korištenih lijekova te u bolesnika koji koriste 10 ili više lijekova iznosi oko 20%.

Do farmakodinamičkih interakcija dolazi kad lijekovi djeluju na isti put ili receptor čime dolazi do pojačanog ili smanjenog učinka lijeka iako razina lijeka ostaje nepromijenjena, dok farmakokinetičke interakcije mijenjaju apsorpciju, distribuciju, metabolizam ili izlučivanje lijeka što može promijeniti koncentraciju lijeka i utjecati na njegovu učinkovitost i sigurnost. Česti mehanizam farmakokinetičkih interakcija jest inhibicija ili indukcija jetrenih enzima te do velikog broja interakcija dolazi zbog utjecaja na citokrom (CYP) 450 enzime koji kataliziraju biotransformaciju velikog broja lijekova, kao i zbog utjecaja na transportne proteine, prvenstveno P-glikoproteine (P-gp). Poznata je značajna interindividualna varijabilnost u polimorfizmu gena koji određuju aktivnost CYP-a i P-gp-a.

Osim toga, na stvaranje interakcija utječu i parametri poput spola, dobi, funkcije jetre i bubrega, prehrane, biljnih i ostalih suplemenata…Poznata je interakcija gospine trave s mnogobrojnim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP 450 budući da dolazi do njihove indukcije, a rezultat indukcije je smanjena koncentracija lijeka u plazmi i smanjen terapijski odgovor.

Najčešće klinički značajne interakcije antidijabetičkih lijekova nastaju pri uporabi lijekova iz skupine derivata sulfonilureje i tiazolidindiona te pri uporabi metformina.

Metformin predstavlja prvu liniju liječenja šećerne bolesti zbog dobre učinkovitosti i niskog potencijala stvaranja interakcija, ali je potreban oprez u doziranju kod renalne insuficijencije, budući da (iako rijetko) može doći do laktacidoze koja može biti po život opasna, a češće se pojavljuje u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega. Istodobna primjena metformina i alkohola (bilo akutna intoksikacija ili kronična primjena) povezana je s povišenim toksičnim učinkom metformina i povišenim rizikom od laktacidoze. Primjenu metformina se također preporuča prekinuti prije pretraga s jodnim kontrastima (48h prije i nakon primjene kontrasta) koji mogu pogoršati bubrežnu funkciju i dovesti do laktacidoze. Lijekovi iz skupine NSAR, ACE inhibitora i diuretika mogu utjecati na pogoršanje funkcije bubrega te pojačanje toksičnog efekta metformina, stoga se pri istodobnoj primjeni preporuča periodično praćenje parametara funkcije bubrega.

Lijekovi iz skupine derivata sulfonilureje (SU) se metaboliziraju putem CYP2C9, te nešto manje putem CYP3A4. Vezanje za proteine je vrlo visoko (95-99%), a eliminiraju se putem bubrega. Sve to razlogom je visokog potencijala za nastanak interakcija, budući se veliki broj lijekova metabolizira upravo putem CYP2C9 (manji je problem s induktorima enzima poput antiepileptika koji smanjuju koncentraciju supstrata – u ovom slučaju lijekova iz skupine SU; dok inhibitori CYP2C9 poput amiodarona, H2 antagonista, trimetoprima, flukonazola, ketokonazola, fluoksetina, metronidazola i nekih drugih lijekova povisuju koncentraciju supstrata te povisuju rizik od opasnih hipoglikemija). Navedeno je važno pri kratkotrajnoj uporabi npr. antibiotske terapije metronidazolom ili trimetoprimom tijekom koje bi trebalo korigirati dozu SU.

Nadalje, valja istaknuti mogućnost inhibicije P-glikoproteina lijekovima poput verapamila ili klaritromicina koji mogu dovesti do povišene koncentracije glibenklamida i posljedične hipoglikemije, a za izdvojiti je i važnu moguću interakciju SU s etanolom koji inhibira glukoneogenezu i povisuje rizik od razvoja prolongirane hipoglikemije tijekom terapije SU. Također valja spomenuti moguću interakciju pojedinih antacida koji sadrže magnezijeve soli s derivatima SU, budući da zbog pojačane apsorpcije SU može doći do povišenog rizika od teške hipoglikemije.

Tiazolidindioni (pioglitazon) pri istodobnoj primjeni s inzulinom (a po nekim autorima i sa SU) može povisiti rizik od retencije tekućine, srčanog zatajenja i hipoglikemije; kao i istodobna primjena lijekova iz skupine NSAR. Stoga takvi bolesnici moraju biti pod pojačanim nadzorom zbog znakova i simptoma zatajenja srca, pojave edema ili naglog porasta tjelesne mase. Pri istodobnoj primjeni pioglitazona i rifampicina (induktor CYP 2C8) možda će trebati povisiti dozu pioglitazona.

Mehanizam djelovanja glinida (repaglinid) je sličan djelovanju SU, no zbog brže apsorpcije i kraćeg vremena poluživota njihov potencijal stvaranja hipoglikemije je niži.

Lijekovi iz skupne inhibitora DPP-4 (DPP4i) imaju nizak potencijal interakcija. Budući da DPP4i nisu supstrati citokroma P450, imaju nizak potencijal interakcija s lijekovima koji su supstrati, induktori ili inhibitori tih enzima (saksagliptin je iznimka zbog metabolizma putem CYP 3A4 te može ući u interakcije s inhibitorima ili induktorima navedenog enzima)

Gotovo svi lijekovi iz skupine DPP4i mogu imati nešto veći rizik od hipoglikemija u kombinaciji sa SU (može se razmisliti o korekciji doze SU), a zabilježen je nešto veći rizik angioedema u bolesnika koji istodobno uzimaju ACE inhibitore, moguće zbog aditivnog učinka na bradikinin.

GLP1 agonisti također predstavljaju skupinu lijekova s vrlo niskim potencijalom stvaranja interakcija i predstavljaju dobar izbor pri kombiniranju lijekova, s gledišta potencijalnih interakcija. Obzirom na nešto odgođeno pražnjenje želuca, mogao bi se očekivati utjecaj na apsorpciju drugih lijekova, međutim, značajniji utjecaj na apsorpciju nije zabilježen (semaglutid ne mijenja apsorpciju paracetamola, oralnih kontraceptiva, atorvastatina, digoksina, metformina ili varfarina; dulaglutid ne mijenja značajno apsorpciju paracetamola, atorvastatina, digoksina, lizinoprila, metoprolola, varfarina, oralnih kontraceptiva, varfarina…).

Pri istodobnoj primjeni sa SU ili inzulinom, savjetuje se smanjiti dozu SU ili inzulina na početku liječenja GLP1 agonistom zbog mogućeg aditivnog hipoglikemijskog učinka.

SGLT2 inhibitori (SGLT2i) nemaju visok potencijal stvaranja interakcija s drugim lijekovima. Zbog dodatnog diuretskog učinka SGLT2i moguća je potreba za prilagodbom doze pri istodobnoj uporabi s diureticima (tiazidi ili diuretici Henleove petlje). Inzulin i inzulinski sekretagogi (poput SU) mogu povisiti rizik od hipoglikemije, te može biti potrebna niža doza SU ili inzulina pri uvođenju SGLT2i.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan utjecaj metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroklorotiazida i simvastatina na farmakokinetiku dapagliflozina i empagliflozina. Pri istodobnoj primjeni SGLT2i i litija može doći do povećanog izlučivanja litija i posljedične slabije učinkovitosti lijeka, te je potrebno praćenje koncentracije lijeka u serumu.

Inzulini mogu stupiti u interakcije s nekim lijekovima koje se najčešće očituju promjenama u razini glikemije. Među lijekovima koji mogu pojačati sklonost hipoglikemiji u nekih pacijenata koji su na terapiji inzulinom valja izdvojiti lijekove iz skupine ACE inhibitora i MAO inhibitora, salicilate, sulfa antibiotike, anaboličke steroide, fibrate, beta blokatore te oralne antidijabetike, kao i istodobnu primjenu GLP 1 agonista. Među lijekovima koji mogu smanjiti učinak inzulina na sniženje glikemije treba istaknuti kortikosteroide, diuretike uključujući tiazide, glukagon, simpatikomimetike, hormone štitnjače, lijekove iz skupine atipičnih antipsihotika i oralnih kontraceptiva.

Većina interakcija lijekova za liječenje šećerne bolesti se temelji na indukciji ili inhibiciji jetrenih CYP enzima, a najčešće klinički značajne interakcije antidijabetičkih lijekova nastaju pri uporabi lijekova iz skupine derivata sulfonilureje, tiazolidindiona i metformina. Pri uporabi metformina potreban je oprez pri primjeni lijekova koji mogu pogoršati bubrežnu funkciju. Inkretinski mimetici i SGLT-2 inhibitori s gledišta potencijalnih interakcija predstavljaju dobar izbor pri kombiniranju lijekova. Pri primjeni inzulina s lijekovima treba dodatno obratiti pozornost na razine glikemije.