Farmakološka osnova interakcija

Za razliku od heparina i antagonista vitamina K (VKA), izravni oralni antikoagulansi (DOAC) djeluju inhibicijom faktora Xa ili trombina. Odlikuju se predvidljivim farmakološkim profilom, širokim terapijskim rasponom i manjom interindividualnom varijabilnošću. Među njima su dabigatran (inhibitor trombina) te inhibitori faktora Xa: rivaroksaban, apiksaban, edoksaban i betrikzaban.

Rivaroksaban je prvi oralni izravni inhibitor faktora Xa. Primjenjuje se u prevenciji i liječenju venske tromboembolije (VTE) te u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF). Učinkovitost mu je usporediva sa standardnom terapijom, a u ortopedskim zahvatima pokazao se učinkovitijim od enoksaparina. Rutinsko laboratorijsko praćenje nije potrebno, osim u posebnim situacijama.

Iako se smatra kako ima nizak potencijal za interakcije, dvije trećine rivaroksabana metabolizira se putem CYP3A sustava, a lijek je i supstrat P-gp transportera. Stoga istodobna primjena s inhibitorima ili induktorima tih sustava može promijeniti njegovu koncentraciju. Kao i svi antikoagulansi, nosi rizik od krvarenja, osobito u kombinaciji s lijekovima koji utječu na hemostazu.

Rivaroksaban je kontraindiciran u trudnoći i dojenju, u djece, kod teškog oštećenja jetre (Child-Pugh C), teškog bubrežnog oštećenja (klirens kreatinina <15 mL/min), antifosfolipidnog sindroma i mehaničkih srčanih zalistaka. Nisu potrebne prilagodbe doze prema spolu, dobi ili tjelesnoj masi.

U usporedbi s VKA, rivaroksaban je povezan s manjim rizikom od intrakranijalnog krvarenja, ali s nešto češćim gastrointestinalnim krvarenjima. Opisani su i slučajevi hepatotoksičnosti, često uz istodobnu primjenu drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova, što naglašava važnost farmakovigilancije.

Snažni P-gp i CYP3A inhibitori poput ketokonazola i ritonavira značajno povećavaju izloženost rivaroksabanu (AUC i Cmax), dok umjereni inhibitori (klaritromicin, eritromicin, flukonazol) uzrokuju manja povećanja koja se uglavnom ne smatraju klinički relevantnima. U bolesnika s bubrežnim oštećenjem učinak može biti izraženiji.

Verapamil i diltiazem mogu povećati izloženost rivaroksabanu, no većina studija nije pokazala jasno povećanje klinički značajnih krvarenja. Nasuprot tome, retrospektivne analize ukazuju na povećan rizik od krvarenja pri istodobnoj primjeni amiodarona ili flukonazola. Rezultati pojedinih studija nisu u potpunosti konzistentni, što se djelomično objašnjava metodološkim ograničenjima i razlikama u populacijama.

P-gp i CYP3A induktori

Podaci o P-gp i CYP3A induktorima su ograničeni. Rifampicin i fenitoin mogu smanjiti koncentracije rivaroksabana, no u nekim analizama paradoksalno je zabilježen povećan rizik od krvarenja. S druge strane, digoksin i atorvastatin nisu pokazali klinički značajne interakcije.

Antitrombotički i drugi lijekovi

Kombinacija rivaroksabana s antiagregacijskim lijekovima (ASA, klopidogrel, tikagrelor) povećava rizik od krvarenja na dozi ovisan način, osobito kod dvojne antiagregacijske terapije. NSAIL, poput naproksena, produljuju vrijeme krvarenja bez značajnih promjena farmakokinetike rivaroksabana.

U velikim kliničkim ispitivanjima istodobna primjena ASA-e bila je povezana s višom stopom krvarenja i mortaliteta, iako je porast rizika bio izraženiji kod varfarina nego kod rivaroksabana. Inhibitori protonske pumpe i ranitidin nisu pokazali klinički relevantne interakcije.

Rivaroksaban može inhibirati glukuronidaciju aktivnog metabolita irinotekana (SN-38), što upućuje na potencijalnu interakciju. S nizom drugih lijekova (npr. alendronat, tramadol, penicilin) nisu utvrđene značajne interakcije.

Klinička poruka za ordinaciju

Iako se rivaroksaban u početku smatrao lijekom s niskim potencijalom za interakcije, dostupni podaci pokazuju da su interakcije, osobito s inhibitorima i induktorima CYP3A/P-gp sustava te s lijekovima koji utječu na hemostazu, klinički važne. Farmakodinamske interakcije su predvidljive, dok farmakokinetičke često ostaju nedovoljno prepoznate. Stoga je nužan oprez pri propisivanju, osobito kod bolesnika s komorbiditetima i polifarmacijom, kako bi se smanjio rizik od nuspojava i krvarenja.

Reference
  1. Fernandez, S.; Lenoir, C.; Samer, C.F.; Rollason, V. Drug-Drug Interactions Leading to Adverse Drug Reactions with Rivaroxaban: A Systematic Review of the Literature and Analysis of VigiBase. J. Pers. Med. 2021, 11, 250. https://doi.org/10.3390/jpm11040250
  2. Mueck, W.; Kubitza, D.; Becka, M. Co-Administration of Rivaroxaban with Drugs That Share Its Elimination Pathways: Pharmacokinetic Effects in Healthy Subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 2013, 76, 455–466.
  3. Bartlett, J.W.; Renner, E.; Mouland, E.; Barnes, G.D.; Kuo, L.; Ha, N.B. Clinical Safety Outcomes in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation on Rivaroxaban and Diltiazem. Ann. Pharmacol. 2018, 53, 21–27
  4. Stollberger, C.; Finsterer, J. Recurrent Venous Thrombosis under Rivaroxaban and Carbamazepine for Symptomatic Epilepsy. Neurol. Neurochir. Pol. 2017, 51, 194–196.
  5. Shah, R.; Hellkamp, A.; Lokhnygina, Y.; Becker, R.C.; Berkowitz, S.D.; Breithardt, G.; Hacke, W.; Halperin, J.L.; Hankey, G.J.; Fox, K.A.; et al. Use of Concomitant Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation: Findings from the ROCKET AF Trial. Am. Heart J. 2016, 179, 77–86.
  6. Kreutz, R.; Haas, S.; Holberg, G.; Lassen, M.R.; Mantovani, L.G.; Schmidt, A.; Turpie, A.G.G. Rivaroxaban Compared with Standard Thromboprophylaxis after Major Orthopaedic Surgery: Co-Medication Interactions. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016, 81, 724–734.
  1. Farmakološka osnova interakcija
  2. P-gp i CYP3A induktori
  3. Antitrombotički i drugi lijekovi
  4. Klinička poruka za ordinaciju