Interakcije psihofarmaka

Psihijatrijski poremećaji spadaju među česte poremećaje u Hrvatskoj i svijetu. Ovisno o načinu prikupljanja podataka, utvrđeno je da oko 1 od 8  do čak 1 od 3  osoba  u svijetu imaju neki psihijatrijski poremećaj, ne računajući demencije. U Hrvatskoj je u 2019. godini 1 od 7 osoba bolovala od psihijatrijskih poremećaja. Ovi poremećaji se javljaju od ranog djetinjstva pa do duboke starosti.

Osobe sa psihijatrijskim poremećajima češće i ranije obolijevaju od raznih tjelesnih bolesti (poput kardiovaskularnih) nego njihovi vršnjaci iz opće populacije. S druge strane, učestalost nekih psihijatrijskih poremećaja, npr. depresije, je višestruko veća u osoba oboljelih od tjelesnih bolesti. Na primjer, od depresije boluje gotovo petina bolesnika sa hipertenzijom i koronarnom bolešću srca, dijabetesom, epilepsijom, nakon moždanog udara, te svaka sedma osoba koja ima fibrilaciju atrija, te svaka deveta osoba oboljela od karcinoma.

Psihofarmaci su temeljna terapija velike većine psihijatrijskih poremećaja. Stoga ne iznenađuje da se psihofarmaci ubrajaju među najčešće propisivane lijekove u općoj populaciji. Npr., prema izvješću Hrvatske agencije za lijekove i medicinske proizvode, od 50 najkorištenijih lijekova u 2022. godini, nalaze se diazepam, alprazolam, zolpidem, escitaloprm i sertralin.

Osim što se primjenjuju često, psihofarmaci se također primjenjuju u kombinaciji sa lijekovim za liječenje drugih bolesti. što može dovesti do njihove interakcije. Interakcija lijeka označava promjenu učinka jednog lijeka kao posljedicu primjene drugog lijeka. Većina interakcija nije klinički značajna, no u određenim okolnostima one mogu doći do izražaja te naštetiti bolesniku. U tekstu će biti prikazane glavne vrste interakcija psihofarmaka.

Interakcije mogu biti farmakodinamske i farmakokinetske, te poželjne i nepoželjne

Farmakodinamske interakcije

Ove interakcije ne dovode do promjene koncentracije lijeka u cirkulaciji i na mjestu djelovanja ali dovode do promjene njegovog učinka. To se može postići djelovanjem dva lijeka na isti receptor, ili istodobnim učinkom na različite strukture što zajedno dovodi do sličnog učinka. Neke farmakodinamske interakcije psihofarmaka međusobno i sa ostalim lijekovima, prikazane su u tablici 1.

Antikolinergički učinak

Brojni lijekovi imaju antikolinergički učinak (npr. spazmolitici, antihistaminici, lijekovi u liječenju astme), koji u kombinaciji s psihofarmacima sa ovakvim učinkom, povećavaju vjerojatnost antikolinergičkih nuspojava. Mehanizam je blokada muskarinskih M1 receptora. Posebno su osjetljive starije osobe. Ove interakcije mogu pogoršati retenciju urina kod osoba sa povećanom prostatom, te pogoršati kognitivne funkcije. Nadalje, antikolinergički učinak se suprotstavlja učinku inhibitora kolinesteraze u liječenju Alzheimerove demencije, te mogu dovesti do gubitka njihovog učinka.

Produženje QTc intervala

Mnogi lijekovi imaju potencijal produženja QTc intervala, što ovisi i o njihovoj dozi. Psihofarmaci se značajno razlikuju obzirom na ovaj učinak. Djelovanje psihofarmaka na produženje QTc intervala pokazuje tablica 2.

*U ovu skupinu se ubrajaju antiaritmici razreda IA i III, neki drugi antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, pimozid, haloperidol), triciklički antidepresivi, neki kinoloni (sparfloksacin, moksifloksacin), i makrolidi (eritromicin), pentamidin, antimalarici posebno halofantrin) i neki antihistaminici (astemizol, mizolastin), antimalarici, felbamat, lijekovim koji snizuju kalij i/ili magnezij, ili induciraju bradikardiju te moguće i karbamazepin, lamotrigin i fenitoin.

Smatra se da produženje QTc intervala za ≤5 ms ne povećava rizik aritmije, dok je povećanje za ≥ 5 ms već može biti od značaja, a >20 ms definitivno povisuje rizik aritmija.

 Povećanje vjerojatnosti krvarenja

Serotonin je uključen u nastanak krvnog ugruška. Antidepresivi mogu smanjiti vjerojatnost ishemijskih epizoda, ali istodobno  povećati rizik od krvarenja, posebice u interakciji sa drugim lijekovima koji imaju sličan učinak. Iako je najviše podataka za selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SIPPS) i serotonina i noradrenalina (SNRI), a postoje pokazatelji i za mirtazapin. Pri tome je relativni rizik povišen, no apsolutni rizik je ipak mali. Npr., u osoba sa fibrilacijom atrija rizik krvarenja kod istodobne primjene SIPPS-a i oralnih antikoagulansa je oko 33% veći nego kod uzimanja samo oralnih antikoagulansa, najveći je tijekom prvih mjeseci primjene a zatim se smanjuje. Rizik umanjuje istodobna primjena inhibitora protonske pumpe. Među antidepresivima razlike mogu biti uvjetovane farmakokinetskim interakcijama, budući fluoksetin, paroksetin, fluvoksamin i duloksetin usporavaju metabolizam antikoagulansa, a za razliku od escitaloprama, sertralina i venlafaksina. U svakom je slučaju potrebno pažljivo praćenje parametara koagulacije. Konačna odluka se donosi na individualnoj razini, pri čemu treba uzeti u obzir ranije krvarenje, dob veću od 65 godina, smanjenju funkciju jetre, alkoholizam, malignu bolest, hipertenziju, te raniju transplantaciju koštane srži.

Hiponatremija

Mehanizam nastanka je povećanje učinka  antidiuretskog hormona. Svi antidepresivi mogu dovesti do hiponatremije, pri čemu najveći rizik imaju SNRI, zatim SIPPS-i, a najmanje mirtazapin i trazodon. Rizik hiponatremije povećavaju i antipsihotici, najviše prve generacije (najviše haloperidol), a zatim i ostali, s izuzetkom klozapina. Rizik je povećan u starijih osoba te u onih koji uzimaju diuretike, ACE inhibitore, karbamazepin, okskarbamazepin  te citostatike (ciklofosfamid, cisplatin, vinkristin, vinblastin). Hiponatremija se najčešće razvija polako, a rjeđe naglo. Simptomi su posljedica edema mozga. Težina simptoma ovisi o izraženosti hiponatremije. Liječenje se sastoji od ukidanja supstancije koja je izazvala hiponatremiju, njezine zamjene sa lijekovima koji nemaju ovakav učinak, redovnog praćenja razina natrija, smanjenja unosa tekućine i povećanja diureze, te u težim slučajevima primjenom hipertonične otopine natrija. U svakom slučaju, rano prepoznavanje hiponatremije je vrlo bitno u kliničkoj praksi. Potrebno je redovno praćenje koncentracija natrija u bolesnika koji dobivaju kombinacije naprijed navedenih lijekova, da bi se na vrijeme utvrdila i liječila hiponatremija.

Ortostatska hipotenzija

Ortostatska hipotenzija je česta neželjena reakcija, budući se javlja kod više od 250 lijekova. Najviše se povezuje sa lijekovima koji dovode do smanjenja aktivnosti simpatikusa (Beta blokatori, te blokatori α1 receptora poput tamsoluzina, antihipertenzivi sa centralnim učinkom, te inhibitori suprijenosnika natrija i glukoze 2  (inhibitora SGTL2)), dok je nešto manja vjerojatnost kod vazodilatatora (blokatora kalcijevih kanala, inhibitora enzima koji konvertira angiotenzin (ACE-inhibitora), te blokatora angiotenzinskih receptora). Velik dio antipsihotika, koji su navedeni u tablici 1, ali i triciklički antidepresivi te trazodon, imaju snažan učinak blokade α1 receptora, te, u kombinaciji s naprijed navedenim lijekovima, ali i dehidracije i hipovolemije, dolazi do kumulativnog učinka što povisuje rizik ortostatske hipotenzije. Sigurni lijekovi po ovom pitanju su sulpirid i amisulprid.

Osim navedenih farmakodinamskih interakcija, postoje i brojne druge. Npr. inhibitori monoaminooksidaze se ne smiju primjenjivati s antidepresivima radi mogućnosti nastanka serotoninskog sindroma. Istodobna primjena benzodiazepina sa sedativnim antipsihoticima i antidepresivima povećava vjerojatnost pretjerane sedacije i njezinih komplikacija (npr. psihomotorne usporenosti i padova).

 Farmakokinetske interakcije

Ove interakcije su posljedica promjene farmakokinetskih osobina lijeka (koncentracije u plazmi, sustavne izloženosti i klirensa), te se mogu izmjeriti. Najbolje su proučene interakcije na razini enzima citokroma (CYP450). Većina psihofarmaka su supstrati za jedan ili više ovih enzima, neki su inhibitori, a mali broj i induktori ovih enzima. Dalje u tekstu su prikazane skupine enzima CYP450.

Tablica 3. prikazuje enzime CYP1A2 i najpoznatije lijekove i druge supstancije koje utječu na njihovu aktivnost.

Fluvoksamin kao snažni inhibitor CYP1A2 značajno povisuje koncentracije klozapina i olanzapina, te može doći do nuspojava te toksičnosti. Pušenje značajno ubrzava metabolizam i smanjuje koncentracije duloksetina, klozapina i olanzapina, što može smanjiti njihvo učinak.

Tablica 4. prikazuje enzime CYP2D6 i najpoznatije lijekove i druge supstancije koje utječu na njihovu aktivnost.

Ne preporučuju se kombinacije risperidona i haloperidola s paroksetinom i vjerojatno fluoksetinom-jer spomenuti antidepresivi mogu značajno povisiti njihovu koncentraciju.

Najviše psihofarmaka se metabolizira putem CYP3A4 enzima.

Tablica 5. pokazuje supstrate, inhibitore i induktore ove skupine enzima CYP3A4.

Zabranjena je kombinacija kvetiapina sa snažnim inhibitorima CYP3A4, jer mogu višestruko, čak do pet puta, povećati koncentracije kvetiapina. Uvođenje karbamazepina može rezultirati gubitkom učinka, odnosno, pogoršanjem psihotičnih simptoma (zbog sniženja koncentracije navedenih antipsihotika). U kliničkoj praksi se svakodnevno viđaju brojne kombinacije psihofarmaka međusobno, i sa drugim lijekovima, ali kliničari moraju voditi računa da je u tom slučaju potrebno prilagoditi dozu i pratiti pacijenta. Većina antidepresiva ima barem blagi učinak na enzime CYP450, št može dovesti do interakcija. Mirtazapin, međutim, nema nikakvog učinka na navedene enzime. U uputama o primjeni psihofarmaka često se poziva na oprez, ali se ne nalaze se precizne upute koliko točno promijeniti dozu lijeka u slučaju primjene s lijekovima koji mogu utjecati na njihovu farmakokinetiku.

Jedine službene upute o korekciji doze opisane su za aripiprazol, kao što prikazuje tablica 6.

Interakcije psihofarmaka mogu dovesti do farmakodinamskih i farmakokinetskih interakcija. Iako većina interakcija nije klinički značajna, oprez je potreban, posebice kod starijih osoba koje dobivaju mnogo različitih lijekova. Zahvaljujući velikom broju psihofarmaka kojima raspolažemo, uvijek se može pronaći optimalna terapija.