Interakcije oralne antikoagulantne terapije s drugim lijekovima

Oralni antikoagulansi (OAC) lijekovi su koji se obično koriste u bolesnika s fibrilacijom atrija (FA) i rizikom od tromboembolijskih incidenata. Ova se stanja češće javljaju kod starijih pacijenata koji su, također, izloženi većem riziku od komplikacija krvarenja OAC-a. Dok su antagonisti vitamina K (VKA) dugo bili povezani s uskim terapijskim indeksom, klinički relevantne promjene u serumskoj koncentraciji oralnih antikoagulansa izravnog djelovanja (DOAC) također mogu promijeniti njihovu učinkovitost i sigurnost. Varfarin i DOAC-i osjetljivi su na interakcije između lijekova ( drug-drug interaction, DDI). DDI za varfarin uglavnom uključuju inhibitore/induktore citokroma P450 (CYP) 2C9, ali i inhibitori/induktori CYP3A4 i CYP1A2 također mogu uzrokovati DDI s varfarinom. Na izravne oralne antikoagulanse uglavnom utječu lijekovi koji snažno utječu na glikoprotein propusnosti (P-gp), a u manjoj mjeri jaki inhibitori/induktori CYP3A4. Stoga je važno da kliničari budu svjesni uobičajenih lijekova koji stupaju u interakciju s OAC-ima.

U literaturi je zabilježeno više od 500 različitih interakcija s varfarinom. Za većinu ovih interakcija ne postoji konsenzus u pogledu njihove kliničke važnosti. Redoslijed početka primjene lijeka za precipitaciju u odnosu na varfarin također može utjecati na učinak interakcije varfarin-lijek.

Svi antibiotici mogu promijeniti crijevni mikrobiom, koji je bogat izvor vitamina K i time pojačati antikoagulantne učinke varfarina. Stoga je važno pažljivo pratiti INR kad god se započne s antibioticima, poglavito onima za koje je poznato da inhibiraju CYP2C9 kao što su sulfonamidi i metronidazol. Preventivno smanjenje doze varfarina od 25% za sulfametoksazol i 33% za metronidazol preporučuje se kad se primjenjuju zajedno s varfarinom obzirom da se rizik od krvarenja gotovo udvostručuje kod ovih kombinacija lijekova. Ciprofloksacin može povećati koncentracije varfarina u serumu. Drugi fluorokinoloni u kombinaciji varfarinom mogu povisiti INR i povećati rizik od neželjenog krvarenja, a sličan učinak imaju i makrolidni antibiotici. Makrolidi su inhibitori CYP3A4, a u literaturi je opisano da intravenozna primjena azitromicina može značajno povećati rizik od krvarenja kad je istovremeno primijenjen s varfarinom, a učinak je ovisan o dozi.

Od ostalih antibiotika koji su identificirani kao induktori enzima CYP450 treba spomenuti antistafilokokne peniciline, uključujući flukloksacilin i kloksacilin. Još jedan dobro poznat antibiotik za indukciju enzima CYP450 je rifampin. Spomenuti antibiotici su važni jer se koriste za liječenje primjerice endokarditisa ili tuberkuloze, koji zahtijevaju produljeni tijek liječenja.

Na početku liječenja ovim agensima potrebno je povisiti dozu vafarina te će je biti potrebno smanjiti nakon završetka liječenja. Valja imati na umu da je za punu indukciju uključenih enzima CYP450 potrebno 2 do 4 tjedna nakon početka primjene, a učinci mogu trajati i do 4 tjedna nakon prekida primjene te se preporuča povećan oprez i češća kontrola INR.

​Od antimikotika koji ulaze u značajne interakcije s varfariniom treba spomenuti flukonazol i vorikonazol koji inhibiraju CYP2C9 i mogu povećati rizik od ozbiljnog krvarenja u bolesnika koji uzimaju varfarin. Kod liječenja navedenim antimikoticima treba potrebno je češće praćenje INR-a. Čak i lokalna primjena antimikotika primjerice mikonazoloa može biti povezana s povećanim INR-om kod pacijenata na terapiji varfarinom.

Antiretrovirusni lijekovi najčešći su antivirusni lijekovi koji stupaju u interakciju s varfarinom. Antiretrovirusni režimi koji uključuju ritonavir zahtijevaju veće doze varfarina za održavanje vrijednosti INR u terapijskom rasponu. Smatra se da je mehanizam istodobna indukcija CYP2C9 i CYP1A2, što će povećati klirens varfarina. Također je utvrđeno da nevirapin povećava potrebe za dozom održavanja varfarina.

Statini mogu stupiti u interakciju s varfarinom, pokazalo se primjerice da su atorvastatin, rosuvastatin i simvastatin povećali srednji INR za ≈ 0,3 i iako se smatralo se da ovaj stupanj povišenja INR-a nije klinički značajan preporučuje se pažljivije praćenje nakon uvođenja ovih statina. Drugi antihiperlipidemijski lijekovi kao što su primjerice kolestiramin i gemfibrozil ulaze u interakcije s varfarinom ali se one ne smatraju klinički značajnima.

Mnogi psihotropni lijekovi mogu stupiti u interakciju s varfarinom. Dva starija antiepileptika, karbamazepin i fenitoin su induktori CYP450. U velikoj retrospektivnoj studiji karbamazepin je smanjio prosječnu razinu INR-a za 0,63 te je pacijentima bilo potrebno povećanje doze održavanja varfarina za i do 50% nakon uvođenja karbamazepina. Fenitoin ostvaruje dvofaznu interakciju s varfarinom: kroz istiskivanje varfarina s mjesta vezanja proteina, prolazno pojačavajući učinke krvarenja i kroz indukciju enzimae CYP450 te će također biti potrebne veće doze varfarina za održavanje terapijskog INR-a.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina mogu utjecati na koncentraciju varfarina i dovesti dio povećanja rizika od krvarenja u usporedbi sa samim varfarinom. Fluvoksamin i fluoksetin su posebno rizični te su sertralin i citalopram/escitalopram bolje alternative ako je potreban selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina kod pacijenata na varfarinu. Ostali psihotropni lijekovi koji potenciraju učinak varfarina a koji se češće upotrebljavaju su kvetiapin, valproična kiselina i tramadol.

Nekoliko kemoterapijskih sredstava stupa u interakciju s varfarinom. Fluorouracil povećava INR i rizik od krvarenja putem više mehanizama, uključujući inhibiciju CYP2C9, izravnog oštećenja gastrointestinalni trakt ili promjena gastrointestinalne flore te se preporučuju profilaktičko smanjenje doze varfarina za 20% do 70%. Kapecitabin povećava INR u bolesnika koji uzimaju varfarin, a smanjene potrebe za varfarinom mogu se nastaviti i do 2 tjedna nakon prekida uzimanja kapecitabina. Gemcitabin također stupa u interakciju s varfarinom, pa čak i lokalna aplikacija u mjehur može uzrokovati povišeni INR u bolesnika koji uzimaju varfarin. Paklitaksel može pojačati antikoagulacijski učinak varfarina istiskujući ga s mjesta vezanja proteina.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) pojačavaju rizik od krvarenja s varfarinom. Kombinacija NSAID-a i varfarina udvostručuje rizik od krvarenja u odnosu na sam varfarin i stoga kombinaciju bilo kojeg NSAID-a, s izuzetkom acetilsalicilatne kiseline, u određenim okolnostima s varfarinom treba izbjegavati. Međutim, ako se NSAID mora primijeniti zajedno, uporaba inhibitora protonske pumpe može smanjiti rizik od gastrointestinalnog krvarenja.

Istodobna primjena paracetamola povećava INR ovisno o dozi, pri čemu se rizik od razvoja INR >6 povećava 10 puta kada unos acetaminofena prijeđe 9,1 grama tjedno.

Primjena acetaminofena u dozama >2 g/dan dovela je do povećanja INR do za prosječno 0,7 te se preporuča pažljivo praćenje INR-a tijekom uvođenja paracetamola.

Konzumacija alkohola inhibira jetrene enzime, smanjuje klirens varfarina i može značajno povećati razine INR-a iako se umjerena konzumacija alkohola pokazala sigurnom kod pacijenata koji su uzimali varfarin.

Meta-analize su pokazale da su potrebne veće doze varfarina kod pušača cigareta, što sugerira da je klirens varfarina pojačan u ovoj populaciji.

Gospina trava, popularni biljni antidepresiv dovodi do povećanja klirensa varfarina i redukcije INR za 20%.

Uvođenje DOAC-a bio je veliki terapijski napredak za pacijente jer ovi lijekovi omogućuju bržu i predvidljiviju antikoagulaciju, manji rizik od intrakranijalnog krvarenja i minimalne interakcije lijekova i hrane, uz usporedivu ili bolju učinkovitost u usporedbi s varfarinom/VKA. Unatoč znatno lakšem doziranju, noviji podaci su identificirali zabrinjavajuće stope predoziranja i poddoziranja što se djelomično može pripisati smanjenoj svijesti o uobičajenim interakcijama.

Najčešće interakcije su posredovane indukcijom/inhibicijom citokroma P450 (CYP450) i/ili glikoproteinom propusnosti (P-gp). S inhibicijom se općenito povećavaju serumske koncentracije lijeka. Uz induktore, serumske koncentracije općenito opadaju.

CYP3A4 je važan metabolizator apiksabana (20-25%) i rivaroksabana (50%), ali ne i drugih DOAC-a. P-gp je važan medijator za apiksaban, dabigatran i rivaroksaban.

Većina pacijenata koji uzimaju DOAC-e su na >5 drugih lijekova, što uvelike povećava mogućnost klinički važnih interakcija između lijekova.

Amiodaron je inhibitor CYP3A4 i P-gp-a. Studije su pokazale da je uporaba amiodarona povezana s povišenim razinama dabigatrana i rivaroksabana, osobito u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega. Stoga treba izbjegavati istodobnu upotrebu u ovoj populaciji.

Dronedaron je umjereni inhibitor CYP3A4 i P-gp-a. Značajno povisuje razine dabigatrana, posebno u bolesnika s umjereno teškom bubrežnom disfunkcijom. Stoga dozu dabigatrana treba smanjiti kod bolesnika s umjerenom bubrežnom disfunkcijom. Iako istodobna primjena dronedarona i inhibitora faktora Xa može dovesti do povišenih razina DOAC-a, nije dokumentiran povećan rizik od krvarenja. Istodobnu primjenu dronedarona i rivaroksabana treba izbjegavati u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom, dok se smanjenje doze edoksabana za 50% preporučuje na bilo kojoj razini bubrežne funkcije.

Diltiazem i verapamil su umjereni inhibitori CYP3A4 i supstrati za P-gp. Primjena verapamila neposredno prije dabigatrana dovodi do izrazito povišenih razina dabigatrana. Istodobnu primjenu ovih lijekova treba izbjegavati u bolesnika s umjereno teškom bubrežnom disfunkcijom. Povišenje razine lijeka rivaroksabana također je prisutno kod istodobne primjene diltiazema, te se preporuča izbjegavanje istodobne primjene.

Ne preporučuje se istodobna uporaba apiksabana i rivaroksabana s induktorima P-gp-a i CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin i fenobarbital).

Iako se uvođenje izravnih oralnih antikoagulansa smatralo terapeutskim napretkom, oni kao i antagonisti vitamina K također mogu izazvati velika i klinički relevantna manja krvarenja, čak i kada se koriste na odgovarajući način. Interakcije sa lijekovima koje uključuju ove skupine lijekova predstavljaju važan doprinos povećanom riziku od krvarenja.

Svijest o ovim DDI i kako ih je najbolje riješiti od ključne je važnosti za optimiziranje liječenja uz istovremeno smanjenje rizika od krvarenja.