Interakcije inhibitora protonske crpke s drugim lijekovima: Što trebamo znati?

Inhibitori protonske crpke (skr. IPC) imaju visoki stupanj učinkovitosti i sigurnosni profil te je preskripcija ove skupine lijekova u porastu u svijetu zadnjih godina. Iako spadaju u najpropisivanije lijekove, nedavna farmakoepidemiološka istraživanja ukazuju na povezanost IPC s određenim rizicima za zdravlje i komplikacijama.

IPC (omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol) blokiraju želučanu H/K-ATP te inhibiraju sekreciju želučane kiseline dovodeći do porasta pH (>4). Iako su opisane farmakokinetičke interakcije IPC s mnogim lijekovima, sve interakcije nemaju kliničku važnost.

Zanimljivo je da svi IPC nemaju isti farmakokinetički i farmakodinamički profil, pri čemu omeprazol, ezomeprazol i lansoprazol imaju snažan potencijal inhibicije (kompetitivna inhibicija citokroma P450) CYP2C19, dok su drugi IPC poput pantoprazola, rabeprazola i dekslanzoprazola slabi inhibitori CYP2C19. Oni mogu biti poželjniji ovisno o koterapiji. IPC mehanizmom porasta želučanog pH utječu na apsorpciju i bioraspoloživost različitih medikamenata čija topljivost ovisi o pH.

Prema rezultatima retrospektivnog istraživanja iz 2023. godine interakcije su najčešće uočene između IPC i atorvastatina (48,85 %), a zatim klopidogrela (34 %). IPC se obično propisuju sa statinima i antigregacijskom terapijom kod bolesnika s kardiovaskularnim oboljenjima kao gastroprotekcija. Vidi tablicu 1.

Farmakokinetički podaci o interakciji IPC s klopidogrelom ukazuju na slijedeće činjenice.

Visoke doze omeprazola i ezomeprazola (80 mg dnevno) smanjuju maksimalne razine klopidogrela u plazmi za 49%. Niže doze omeprazola (20 mg dnevno) povezane su s manjim smanjenjem maksimalnih razina klopidogrela u plazmi (32%). Lansoprazol 30 mg dnevno ne smanjuje ukupnu izloženost klopidogrelu. Visoka doza lansoprazola (60 mg dnevno) ipak smanjuje maksimalne razine klopidogrela u plazmi (18%), iako u manjoj mjeri od visoke doze omeprazola. Pantoprazol blago smanjuje ukupnu izloženost klopidogrelu za 14%, iako korištena doza (80 mg dnevno) premašuje odobrenu dozu. Rabeprazol smanjuje maksimalnu razinu klopidogrela u plazmi za 28% u bolesnika s normalnom funkcijom CYP2C19, ali ne utječe na ukupnu izloženost.

Više od jedne trećine bolesnika s malignim oboljenjima uzima IPC terapiju.

Dugotrajna supresija želučane kiseline može promijeniti učinkovitost mnogih lijekova u borbi protiv malignih bolesti, kao što su inhibitori tirozin kinaze (TKI), inhibitori ciklin-ovisne kinaze (CDK) 4/6 i inhibitori imunoloških kontrolnih točaka (ICI).

IPC bilo smanjenjem lučenja želučane kiseline i tako apsorpcije lijeka ili modificiranjem crijevnog mikrobioma koji modulira odgovor na ICI smanjuju učinkovitost terapije protiv malignoma. Onkolozi stoga moraju obratiti posebnu pozornost na istodobnu primjenu IPC i onkoloških lijekova. Dosadašnja istraživanja dokazala su gubitkak učinkovitosti za neke TKI (erlotinib, gefitinib, pazopanib), a postoje proturječni rezultati s mnogim drugim oralnim lijekovima, uključujući kapecitabin i inhibitore CDK 4/6. Istodobna primjena IPC povećava toksičnost metotreksata i pemetrekseda i smanjuje učinkovitost kapecitabina.

Ako je nužna primjena antisekrecijske terapije kod bolesnika sa malignim bolestima, mogu se koristiti H2 antagonisti (kao što je ranitidin) i davati 2 sata nakon TKI-ja, kao i antacidi (2 h prije ili nakon onkološkog lijeka). U bolesnika liječenih ICI interakcija je posljedica promjene crijevnog mikrobioma (porast želučanog pH uslijed IPC terapije dovodi do disbioze), stoga možemo pretpostaviti da se negativni učinak može primijetiti i nakon dugotrajne primjene H2 antagonista. U takvim slučajevima, antacidi su najbolja opcija, iako se može predložiti primjena IPC ili H2 antagonista na zahtjev.

Autori zaključno navode da su moguće interakcije IPC s nekim sistemskim kemoterapijskim lijekovima (5-FU ili kapecitabin, metotreksat, pemetreksed), ali su više nego vjerojatne s mnogim TKI i ICI, a to je glavni problem u svakodnevnoj praksi za sve onkologe. Inhibitori tirozin kinaze i inhibitori imunoloških kontrolnih točaka trenutno su neka od glavnih otkrića u liječenju malignih bolesti. Inhibitori protonske crpke napravili su revoluciju u liječenju bolesti povezanih s kiselinom, ali se često pretjerano koriste za epigastričnu bol ili žgaravicu. Dugotrajna supresija kiseline korištenjem IPC može utjecati na farmakokinetiku lijekova (barem tijekom supresije kiseline) i smanjiti apsorpciju mnogih molekularno ciljanih terapija protiv raka, koje su uglavnom slabe baze s apsorpcijom ovisnom o pH. Ova vrsta interakcije može imati štetne učinke na učinkovitost ovih vrlo skupih lijekova (TKI i ICI) koji su od velike važnosti zbog svoje učinkovitosti. Budući da uporaba IPC nije neophodna, potrebno je primijeniti načelo opreza.