Uvod

Epilepsija je jedan od najčešćih neuroloških poremećaja i oko 1% populacije doživi tijekom života epileptički napadaj. Epileptički napadaji se mogu javiti tijekom cijeloga života, ali nešto veća učestalost početka epilepsije je u dječjoj i adolescentskoj dobi, te ponovno jedan „pik“ učestalijeg javljanja imamo u starijoj životnoj dobi.

Upravo liječenje starije populacije zbog epilepsije i odabir odgovarajućeg antiepileptika često puta predstavlja izazov prvenstveno zbog mogućih interakcija između različitih lijekova.

Starije osobe često puta imaju brojne komorbiditete, što zahtjeva odgovarajuću terapiju i to može potencijalno predstavljati problem u odabiru odgovarajućeg antiepileptika. Također epilepsija se može javiti i kao posljedica određenih bolesti koje pogađaju ne samo stariju populaciju nego se mogu javiti i u mlađoj populaciji, i tada također često puta imamo potrebu za politerapijom.

Cerebrovaskularne bolesti (CVB) kao jedan od vodećih uzroka smrtnosti i invaliditeta u svijetu, često puta zahtijevaju specifično liječenje, a kasnije i prevenciju mogućeg ponavljanja bolesti.

Kod sve većeg broja oboljelih od CVB, dijagnosticira se neki od poremećaja srčanog ritma, najčešće fibrilacija atrija, što zahtijeva specifično liječenje, prvenstveno u smislu sprečavanja ili ponavljanja potencijalnih kardioembolijskih incidenata.

Također tijekom pandemije uzrokovane COVID 19 infekcijom, porastao je broj poremećaja koji su se manifestirali pojačanom hiperkoagulabilnošću, što je također često puta zahtijevalo korištenje antikoagulantne terapije. Tu se prije svega odnosilo na učestalost javljanja plućne embolije.

Ranije se u prevenciji kardioembolijskih incidenata koristio varfarin koji je antagonist vitamina K. Varfarin ima nepoželjne interakcije, poglavito s antiepilepticima koji su induktori citokromskog sustava P450 3A4 (CYP3A4) i P-glycoprotein (Pgp). Tu bi prije svega spadali antiepileptici starije generacije kao što su fenobarbiton (PB), metilfenobarbiton (MPB), karbamazepin (CBZ), primidon (PRM) i difetoin (PHT). Interakcije između navedenih antiepileptika i antagonista vitamina K mogu dovesti do težeg postizanja odgovarajućih vrijednosti protrombinskog vremena i INR kao mjerila učinkovitosti antikoagulantne terapije martefarinom.

U novije vrijeme ipak prevladava korištenje direktnih oralnih antikoagulanata (DOAC) ili antikoagulanasa koji nisu antagonisti vitamina K u bolesnika s atrijskom fibrilacijom, te venskih tromboembolizama. Najčešće korišteni DOAC su dabigatran, rivaroksaban, edoksaban i apiksaban.

Apsorpcija, metabolizam i eliminacija DOAC se odvija putem PgP i CYP3A4 sustava. Utjecaj PgP se ogleda u eliminaciji putem crijeva i bubrega, dok su neki od DOAC pod različitim utjecajem CYP3A4 sustava.

Stoga ako govorimo o istovremenoj primjeni DOAC i lijekova koji su induktori PgP i CYP3A4 sustava, može doći do umanjene učinkovitosti DOAC i posljedično do veće učestalosti tromboembolijskih incidenata.

Također primjena DOAC zajedno s inhibitorima sustava Pgp i CYP3A4 može dovesti do povećanja bioraspoloživosti DOAC, otežane eliminacije i povećanja njihove kumulacije, što onda dovodi do moguće veće mogućnosti javljanja krvarenja.

U antiepileptike koji su jaki induktori PgP i CYP3A4 sustava spadaju CBZ, PB, PHT, PRM.

Na-valproat (VPA) je slabi induktor sustava CYP3A4, dok levetiracetam (LEV) i okskarbazepin (OXC) imaju također određene interakcije s DOAC, mada mehanizmi nisu do kraja poznati.

Antiepileptici kao što su lakozamid (LCM), gabapentin (GBP), lamotrigin (LTG), zonisamid (ZNS), pregabalin (PGB), etosuksimid (ETX) i brivaracetam (BRV) smatraju se poželjnim u kombiniranju s DOAC.

Interakcije pojedinih DOAC i antiepileptika

Dabigatran: Dabigatran se metabolizira uglavnom preko PgP sustava, s neznatnim utjecajem CYP3A4.

Antiepileptici koji su kontraindicirani u slučaju uzimanja dabigatrana su CBZ i PHT, obzirom na značajnu redukciju koncentracije dabigatrana u serumu i smanjenja njegove učinkovitosti.

Pri istodobnoj primjeni dabigatrana i LEV i PB treba biti oprezan, također zbog moguće redukcije koncentracije dabigatrana u serumu, poglavito u primjeni i još nekih drugih lijekova s kojima mogu interferirati.

Pri istodobnoj primjeni dabigatrana i antiepileptika ZNS, GBP, LTG, OXC, LCM, TPM i BRV nisu nađene značajne interakcije.

Apiksaban: Apiksaban se metabolizira putem i PgP i CYP3A4 sustava. Od antiepileptika svakako treba izbjegavati uporabu VPA, dok također treba izbjegavati ili koristiti s oprezom i sljedeće antiepileptike: CBZ, OXC, PB, TPM, PHT i LEV.

Istodobna primjena s antiepilepticima ETX, LTG, LCM, ZNS, GBP, PGB i BRV je moguća i bez značajnih interakcija.

Edoksaban: Edoksaban se metabolizira glavninom putem Pgp sustava. Istodobna primjena edoksabana i VPA je kontraindicirana, a nije preporučljivo niti kombinirati edoksabana sa CBZ, PHT, PB i LEV. Između edoksabana i antiepileptika BRV, LTG, LCM, PGB, GBP, ZNS nema značajnijih interakcija.

Rivaroksaban: Rivaroksaban se metabolizira putem PgP i CYP3A4 sustava. Kombinacije rivaroksabana i CBZ, PB, PHT i VPA nisu poželjne. Također potrebno je s oprezom kombinirati rivaroksaban s TPM, LEV i OXC. Rivaroksaban se može kombinirati s BRV, PGB, GBP, LCM, LTG i ZNS.

Zaključak

Pri odabiru odgovarajućeg antiepileptika u liječenju bolesnika s epilepsijom potrebno je osim učinkovitosti antiepileptika, voditi i računa o mogućim interakcijama antiepileptika i drugih lijekova. Posebno je to važno kod nešto starije populacije koja često koristi i drugu potrebnu terapiju. Obzirom na porast korištenja antikoagulantne terapije, ne samo starijih oralnih antikoagulanasa koji su antagonisti vitamina K, nego i novijih DOAC potrebno je voditi računa o odabiru odgovarajućeg antiepileptika kada je iste potrebno kombinirati. Iako se nažalost brojni potentni antiepileptici ne preporučuju u korištenju s DOAC, postoji još cijeli niz antiepileptika

Reference
  1. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935–1984. Epilepsia. 1993;34(3):453–458.
  2. Beata Sarecka-Hujar , Ilona Kopyta . Poststroke epilepsy: current perspectives on diagnosis and treatment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Dec 24:15:95-103. doi: 10.2147/NDT.S169579. eCollection 2019.
  3. Ortega-Paz L, Talasaz AH, Sadeghipour P, Potpara TS, Aronow HD, Jara-Palomares L, Sholzberg M, Angiolillo DJ, Lip GYH, Bikdeli B. COVID-19-Associated Pulmonary Embolism: Review of the Pathophysiology, Epidemiology, Prevention, Diagnosis, and Treatment. Semin Thromb Hemost. 2023 Nov;49(8):816-832. doi: 10.1055/s-0042-1757634. Epub 2022 Oct 12.
  4. Steffel J, Collins R, Antz M, Cornu P, Desteghe L, Haeusler KG, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. EP Europace [Internet]. 2021; Available from: https://academic.oup.com/europace/advancearticle/doi/10.1093/europace/euab065/6247378
  5. Candeloro M, Eikelboom JW, Chan N, Bhagirath V, Douketis JD, Schulman S. Carbamazepine, phenytoin, and oral anticoagulants: Drug‐drug interaction and clinical events in a retrospective cohort. Res Pract Thromb Haemost [Internet]. 2022;6. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/rth2.12650
  6. Giustozzi M, Mazzetti M, Paciaroni M, Agnelli G, Becattini C, Vedovati MC. Concomitant Use of Direct Oral Anticoagulants and Antiepileptic Drugs: A Prospective Cohort Study in Patients with Atrial Fibrillation. Clin Drug Investig [Internet]. 2021;41:43–51. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s40261-020-00982-8 24. Mathy F-X, Dohin E, Bonfitto F, 4.
  7. Pelgrims B. Drug-drug interaction between levetiracetam and non-vitamin K antagonist anticoagulants. Eur Heart J [Internet]. 2019;40:1571. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3050087
  8. Matteo Candeloro , Stephanie Carlin , Michelle J Shapiro , James D Douketis. Drug - drug interactions between direct oral anticoagulants and anticonvulsants and clinical outcomes: A systematic review. Res Pract Thromb Haemos. 2023 Mar 28;7(3):100137 doi: 10.1016/j.rpth.2023.100137.
  1. Uvod
  2. Interakcije pojedinih DOAC i antiepileptika
  3. Zaključak