Interakcija inhibitora protonske pumpe i klopidogrela

U današnje vrijeme, posebice u tzv. zemljama zapadnjačkog stila života, sve veći broj bolesnika pati od gastrointestinalnih (GI) bolesti kao što su gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) ili kronični gastritis. Smatra se da je prevalencija GERBa između 10 i 20%, dok se prevalencija kroničnog gastritisa procjenjuje na čak do 51% za zemlje u razvoju ili do 35% za razvijene zemlje. Za mnoge od njih, inhibitori protonske pumpe (IPP) postali su osnovna terapija za ublažavanje simptoma i sprečavanje komplikacija.

S druge strane, prevalencija kardiovaskularnih bolesti je dobro poznata i u porastu, te one ostaju vodeći uzrok smrtnosti u svijetu. Posljedično tome, klopidogrel, antiagregacijski lijek koji se često koristi za sprječavanje kardiovaskularnih događaja kod bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću (KAB), također je široko rasprostranjen.

Međutim, brojna istraživanja i klinička iskustva sugeriraju da postoji značajna interakcija između IPP-a i klopidogrela koja može utjecati na terapijski učinak klopidogrela. Takvi podaci izazivaju zabrinutost i otvaraju brojna pitanja poput ispravne optimizacije terapije za bolesnike koji koriste oba lijeka.

IPP-ovi su lijekovi koji djeluju inhibirajući protonske pumpe u parijetalnim stanicama želučane sluznice, što rezultira smanjenjem izlučivanja kiseline u želucu. Ovo svojstvo čini ih vrlo učinkovitim u liječenju GERB-a i drugih stanja povezanih s prekomjernom kiselinom u želucu.

Klopidogrel, s druge strane, je antiagregacijski lijek koji djeluje inhibirajući trombocitnu agregaciju, čime sprječava nastanak krvnih ugrušaka i smanjuje rizik od srčanih udara i moždanih udara.

Interakcija između IPP-a i klopidogrela temelji se na metaboličkim putevima ovih lijekova. Klopidogrel zahtijeva metabolizam u jetri kako bi postao aktivna forma a glavni enzim u ovom procesu je CYP2C19. S druge strane, IPP-ovi, poput omeprazola i esomeprazola, također se metaboliziraju putem CYP2C19.

Konkretno, omeprazol je poznat kao snažan inhibitor CYP2C19. Kada se klopidogrel koristi zajedno s inhibitorima CYP2C19, poput omeprazola, metabolizam klopidogrela je inhibiran, što rezultira smanjenom konverzijom klopidogrela u njegovu aktivnu formu. To može dovesti do smanjenja antiagregacijskog učinka klopidogrela i povećanog rizika od kardiovaskularnih događaja kod bolesnika koji koriste oba lijeka.

Kliničke studije su istražile ovu interakciju i pružile vrijedne uvide. Jedna od najranijih studija, poznata kao CREDO studija, pokazala je da bolesnici koji su koristili klopidogrel i omeprazol imaju značajno veći broj kardiovaskularnih događaja u usporedbi s bolesnicima koji su koristili samo klopidogrel. Ovi rezultati pokrenuli su daljnja istraživanja kako bi se bolje razumjela priroda ove interakcije i njezin klinički značaj.

Slični su i rezultati CAPRIE studije (engl. Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events). Radi se randomiziranoj, prospektivnoj studiji s ukupno uključenih 19 185 visokorizičnih bolesnika (preboljeli infarkt miokarda, ishemijski moždani udar, periferna vaskularna bolest), a randomizirani su na liječenje ili acetil salicilatnom kiselinom ili klopidogrelom. Na početku studije, od cjelokupne kohorte bolesnika, ukupno 218 je uzimalo IPP u terapiji. U bolesnika koji su randomizirani na klopidogrel (n=9599), stopa primarnog ishoda bila je 14,0% kod bolesnika koji su primali IPP kao aktivni tretman u usporedbi s 9,6% kod bolesnika koji nisu primali IPP (neprilagođeni EHR temeljen na vremenski varijabilnim kovarijatima 2,66, 95% CI 1,94 do 3,63, P<0,001). Nije bilo statistički značajna razlike za skupinu bolesnika randomiziranih na acetil salicilatnu kiselinu.

Međutim, jasno je da postoje bolesnici kod kojih je neophodno liječenje s IPP i klopidogrelom. Postoji nekoliko strategija koje se mogu primijeniti kako bi se smanjio rizik od interakcije i osiguralo adekvatno liječenje za pacijente. Jedna od strategija je izbjegavanje kombiniranja IPP-a i klopidogrela kada je to moguće. U nekim slučajevima, alternativni lijekovi za GERB, poput H2 antagonista, mogu se koristiti umjesto IPP-a. H2 antagonisti, poput famotidina ili ranitidina, djeluju na sličan način kao IPP-ovi, ali imaju manji potencijal za interakciju s klopidogrelom.

Ako je potrebno koristiti IPP i klopidogrel istovremeno, odabir IPP-a s manjim potencijalom za inhibiciju CYP2C19 može biti koristan pristup. Na primjer, pantoprazol se smatra IPP-om s manjim utjecajem na metabolizam klopidogrela u usporedbi s omeprazolom ili esomeprazolom. Primjerice, rezultati PACA studije (engl. Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association) pokazuju da pantoprazol značajno manje utječe na reaktivnost trombocita u odnosu na omeprazol kod bolesnika koji zahtijevaju perkutanu koronarnu intervenciju. Stoga, odabir pantoprazola umjesto omeprazola ili esomeprazola može smanjiti rizik od interakcije.

Druga strategija je promjena režima doziranja klopidogrela. Povećanje doze klopidogrela može kompenzirati smanjeni terapijski učinak uzrokovan interakcijom s IPP-om. Međutim, ovaj pristup može biti povezan s povećanim rizikom od krvarenja, pa se mora pažljivo procijeniti korist i rizik.

Također je važno pratiti klinički odgovor bolesnika na terapiju kako bi se osiguralo da je terapija učinkovita i sigurna. Praćenje krvnih parametara, poput trombocitnog agregacijskog testiranja ili genotipizacije CYP2C19, može pomoći u procjeni rizika od kardiovaskularnih događaja i prilagodbi terapije prema potrebi.

U konačnici, upravljanje terapijom kod bolesnika koji zahtijevaju i IPP i klopidogrel zahtijeva individualizirani pristup i suradnju između različitih specijalista, uključujući kardiologe, gastroenterologe i kliničke farmaceute. Važno je da se bolesnici educiraju o potencijalnim interakcijama lijekova i da redovito komuniciraju sa svojim zdravstvenim timom o svim lijekovima koje koriste kako bi se osiguralo sigurno i učinkovito liječenje.

U zaključku, interakcija između inhibitora protonske pumpe i klopidogrela predstavlja značajan izazov u kliničkoj praksi. Razumijevanje mehanizama ove interakcije i primjena odgovarajućih strategija upravljanja terapijom ključno je za osiguranje optimalne skrbi za bolesnike koji zahtijevaju oba lijeka.

Integracija najnovijih znanstvenih spoznaja i kliničkih smjernica u svakodnevnu praksu ključna je za poboljšanje ishoda i smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod ovih bolesnika.