Folna kiselina u liječenju epilepsije

Kada govorimo o vitaminu B9, važno je razlikovati njegov prirodni oblik, folat koji je topiv u vodi te se prirodno nalazi u mnogim namirnicama i sintetski oblik, folnu kiselinu koja se dodaje hrani i bolje apsorbira. Namirnice koje su bogate folatom su tamnozeleno lisnato povrće (repa, špinat, zelena salata, šparoge, prokulice, brokula), grah, kikiriki, sjemenke suncokreta, svježe voće, voćni sokovi, cjelovite žitarice, jetra, plodovi mora, jaja, obogaćena hrana i dodaci prehrani. Normalno se hrana probavlja i hranjivi sastojci upijaju u krv iz tankog crijeva, to je proces koji se naziva apsorpcija.

U slučaju vitamina B9, ovaj je proces učinkovitiji u obliku folne kiseline kada se apsorbira 85 % u odnosu na apsorpciju od 50 % kod folata. Važnost je vitamina B9 da pomaže u stvaranju DNA i RNA te da je uključen u metabolizam proteina. Osim toga, ima ključnu ulogu u razgradnji homocisteina, aminokiseline koja može imati štetne učinke u tijelu ako je prisutna u velikim količinama tako da povisuje rizik od kardiovaskularnih bolesti. Također je potreban za proizvodnju zdravih crvenih krvnih stanica i ključan tijekom razdoblja brzog rasta, kao što je to tijekom trudnoće i razvoja fetusa. S obzirom na to da se nalazi u velikom broju namirnica, nedostatak folata je rijedak. Stanja koja mogu dovesti do nedostatka kod osoba s epilepsijom, podjednaka su kao i u općoj populaciji, no može biti uzrokovano i primjenom antiepileptičkih lijekova.

Operacije u području probavnog sustava, kao i poremećaji probavnog sustava (npr. celijakija i upalne bolesti crijeva), dovode do malapsorpcije uključujući i folata. Trudnoća je stanje u kojem se povećava potreba za folatom s obzirom na to da ima značajnu ulogu u razvoju stanica fetusa. Pojedine osobe mogu imati gensku osnovu, kao što je to u slučaju varijante gena MTHFR, pri čemu ne mogu pretvoriti folat u njegov aktivni oblik kako bi ga tijelo koristilo. Nedostatak folata može se javiti i u slučaju alkoholizma jer alkohol ometa apsorpciju folata te ubrzava razgradnju folata i izlučivanje iz tijela. Postoji više simptoma i znakova koji mogu upućivati na nedostatak folata: megaloblastična anemija (stanje koje proizlazi iz nedostatka folata u prehrani ili slabe apsorpcije zbog čega se proizvodi manje crvenih krvnih stanica čija je veličina veća od normalne), periferna neuropatija, slabost, umor, nepravilan rad srca, otežano disanje, poteškoće s koncentracijom, gubitak kose, blijeda koža i ranice u ustima. Pojava toksičnosti iznimno je rijetka kada se folat uzima iz hrane.

Pri uzimanju sintetskih oblika važno je znati da uzimanje većih količina od 1 mg dnevno može prikriti nedostatak vitamina B12. Načelno vrijedi da količina folne kiseline u tipičnom multivitaminskom preparatu ne uzrokuje štetu, dok može pomoći u sprečavanju nekih bolesti, naročito kod osoba koji ne unose dovoljno folata putem prehrane te kod osoba koje pretjerano konzumiraju alkohol.

U liječenju osoba s epilepsijom postoje dva važna aspekta vezana uz propisivanje folne kiseline. Poznatiji od njih je nadoknada folne kiseline u žena generativne dobi dok je manje poznati interakcija između antiepileptičkih lijekova i folne kiseline.

Cochranov pregledni članak pokazao je da se na temelju dosadašnjih istraživanja potvrdilo da folna kiselina, sama ili u kombinaciji s drugim vitaminima ili mineralima, ima dokazan učinak u prevenciji nastanka defekata neuralne cijevi (kao što su spina bifida i anencefalus) no bez jasnih dokaza za sprečavanje drugih prirođenih malformacija. Za opću populaciju načelno vrijedi da je prekoncepcijska nadoknada u žena generativne dobi u općoj populaciji, u dozi 0,4 – 0,8 mg/dnevno, učinkovita u smanjenju rizika za razvoj defekata neuralne cijevi pri čemu dovodi do 62 % redukcije rizika. No kod žena s epilepsijom postavljaju se dva važna pitanja. Je li ta doza dovoljna kod žena koje uzimaju AEL? Dovode li  veće doze do većih zaštitnih dobrobiti? Upravo zbog neznanja točnog odgovora na ta dva važna pitanja, u literaturi se susreću razlike u stručnim smjernicama. Prema smjernicama Američke akademije za neurologiju (engl. American Academy of Neurology – AAN) iz 2009. g., može se razmotriti nadoknada s najmanje 0,4 mg/dnevno.

Prema smjernicama Američkog koledža opstetričara i ginekologa (engl. American College of Obstetrician and Gynecologist – ACOG) iz 2017. g. preporučuje se nadoknada 4 mg/dnevno za žene s visokim rizikom za potomstvo s defektima neuralne cijevi no ne više od 0,4 mg/dnevno za žene koje uzimaju antiepileptičke lijekove. U svakodnevnoj praksi vidljivo je da se žene s epilepsijom na terapiji induktorima citokroma P450 (karbamazepin i fenitoin) ili na terapiji valproičnom kiselinom (no ponekad i na drugim antiepileptičkim lijekovima) često potiče i na uzimanje visokih doza od 5 mg/dnevno, za što nema jasnih dokaza. Prema smjernicama Međunarodne lige protiv epilepsije (engl. International League Against Epilepsy – ILAE), samo se općenito navodi da bi žene generativne dobi trebale uzimati barem 0,4 mg/dnevno. Te razlike u smjernicama posljedica su rezultata različitih istraživanja koja se s jedne strane bave dobrobitima ili s druge strane rizicima nadoknade folne kiseline.

Dobrobiti uzimanja nadoknade folne kiseline pokazane su u kognitivnim i bihevioralnim istraživanjima u djece rođene od majki s epilepsijom koje su uzimale antiepileptičke lijekove. Jedno je istraživanje pokazalo da je kvocijent inteligencije u šestogodišnje djece statistički značajno viši u majki koje su uzimale folnu kiselinu u razdoblju oko začeća u odnosu na majke koje to nisu i koje su započele kasnije u trudnoći. Drugo istraživanje koje je provedeno u norveških majki i djece pokazalo da su autistične karakteristike ličnosti značajno veće kod djece stare 18 i 36 mjeseci kod majki koje nisu uzimale folnu kiselinu u odnosu na one koje to jesu. Upravo se na ovom istraživanju temelje povoljni učinci nadoknade folne kiseline prije i za vrijeme rane trudnoće. Žene s epilepsijom potiče se na uzimanje nadoknade folne kiseline, naročito ako se dodatno uzme u obzir i veliki broj neplaniranih trudnoća. Osim takvih istraživanja koje potiču nadoknadu folne kiseline, postoje i autori koji propituju sigurnost visokih doza što se uglavnom temelji na istraživanjima životinjskih modela u kojima se pokazalo da visoke doze mogu dovesti do kašnjenja i usporavanja rasta te imati negativne učinke na razvoj fetalnog mozga, uključujući bihevioralne, morfološke i molekularne učinke.

Na temelju svih dosadašnjih saznanja i postojećih smjernica, 2021. g. je objavljen rad koji daje preporuke za postupanje temeljeno na kliničkim dokazima. U njemu se zagovara direktni personalizirani pristup koji uključuje planiranje trudnoće i stvaranje prekoncepcijskog protokola skrbi majki te zahtijeva usmjeren pristup laboratorijskom testiranju (unutar prvog ili drugog mjeseca od „tromjesečnog prozora” prije začeća) za: 1. osobe s prethodnom trudnoćom s ishodom prirođene malformacije osjetljive na folat i 2. za personalizirano određivanje doze folne kiseline kod majke.

Sve žene se svrstavaju u jednu od skupina rizika za razvoj defekata neuralne cijevi i drugih kongenitalnih anomalija osjetljivih na folnu kiselinu, a to su: kardiovaskularne anomalije, orofacijalni rascjepi, defekti ekstremiteta i defekti urotrakta. Kod žena s niskim rizikom, provodi se primarna prevencija bez potrebe za monitoriranjem majčinog folata, a ona uključuje prehranu bogatu folatom i multivitaminski preparat s 0,4 mg folne kiseline, 2,6 ug vitamina B12 i 30 mg željeza; 2 – 3 mjeseca prije začeća, za vrijeme trudnoće, 4 – 6 tjedana postpartalno ili do prestanka dojenja.

Kod žena sa složenim rizikom, provodi se primarna prevencija s razmatranjem potrebe za monitoriranjem majčinog folata. U tu skupinu pripadaju žene koje uzimaju karbamazepin, fenitoin i valproičnu kiselinu, ali i žene koje boluju od šećerne bolesti, poremećaja probavnog sustava i alkoholizma. U toj skupini možemo koristiti personalizirani pristup koji uključuje mjerenje prekoncepcijskog serumskog folata uz nadoknadu 0,4 – 1,0 mg folne kiseline. Druga je mogućnost rutinskog pristupa koji uključuje nadoknadu s 0,8 – 1,0 mg folne kiseline no s razlikom da se nakon 12. tjedna prijeđe na multivitaminski preparat koji sadrži 0,4 mg folne kiseline. U skupini žena s visokim rizikom, potvrđene su prethodne prirođene malformacije ovisne o folatu.

Ta skupina zahtijeva prekoncepcijsko savjetovanje, planiranje trudnoće i prehranu bogatu folatom. Ako se odlučimo na personalizirani pristup, potrebno je mjerenje prekoncepcijskog serumskog folata i nadoknada s 0,8 –4,0 mg folne kiseline. Ako se odlučimo na pristup temeljen na dokazima iz istraživanja, preporučuje se propisivanje 4,0 mg folne kiseline čiju je dozu nakon 12. tjedna potrebno smanjiti na 0,4 mg. Pretile žene s indeksom tjelesne mase većim od 30 zahtijevaju detaljnije savjetovanje i postupak prema skupini složenog rizika.

Vezano uz interakcije između folne kiseline i antiepileptičkih lijekova, pokazalo se da neki antiepileptički lijekovi smanjuju apsorpciju folata i ubrzavaju metabolizam cirkulirajućeg folata, zbog čega dolazi do smanjenih koncentracija folata/folne kiseline u krvi. Taj je učinak vidljiv kod klasičnih antiepileptičkih lijekova (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon i valproična kiselina) kao i kod modernih antiepileptičkih lijekova (lamotrigin). Točan mehanizam te interakcije još nije utvrđen.

Dodatno, istovremena primjena folne kiseline može smanjiti učinkovitost antiepileptičkih lijekova poput fenitoina, fenobarbitala, primidona i sukcinimida. Većina postojećih podataka odnosi se na fenitoin. Jedno je istraživanje pokazalo smanjenje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi od 7,5 % do 47,6 % nakon dodavanja folne kiseline 1 mg/dan tijekom 180 ili 300 dana. Tu interakciju dodatno podupiru izvješća o slučajevima koja opisuju koncentracije fenitoina ispod terapijskih i/ili probojne epileptičke napadaje do kojih je došlo nakon dodavanja folne terapije. Pretpostavljeni mehanizmi su povećanje klirensa fenitoina u prisutnosti folne kiseline i povećano izlučivanje fenitoina i njegovog metabolita mokraćom, što dovodi do smanjenja serumskih koncentracija fenitoina.

Za fenobarbital i primidon dostupni su ograničeni podaci. Jedno je istraživanje pokazalo da je dodatak folne kiseline od 15 mg/dan povećao učestalost i ozbiljnost napadaja u 13 od 26 pacijenata s epilepsijom s nedostatkom folata koji su primali dva ili više antiepileptička lijeka, uključujući fenitoin, fenobarbital i primidon. Njih devet je zahtijevalo prekid terapije folnom kiselinom. Točan mehanizam te interakcije također nije poznat. Iako je ta vrsta interakcije do sada opisana samo kod klasičnih antiepileptičkih lijekova, savjetuje se oprez kada se terapija folatima primjenjuje istodobno s antiepileptičkim lijekovima. Pri tome se preporučuje pomno praćenje kliničkih i laboratorijskih parametara koji bi govorili u prilog smanjenog terapijskog odgovora na oba načina liječenja.

Osobe s epilepsijom treba savjetovati da se obrate svome liječniku u slučaju pojave povećane učestalosti epileptičkih napadaja.