Dvojna antiagregacijska terapija u kroničnom i akutnom koronarnom sindromu: što, kome, kada i koliko dugo?

Dvojna antiagregacijska terapija s acetilsalicinom kiselinom i inhibitorom P2Y12 receptora trombocita temelj je liječenja akutnog i kroničnog koronarnom sindroma. Ovisno o kliničkoj prezentaciji koronarne bolesti, strategiji liječenja (perkutana koronarna intervencija, kirurška revaskularizacija ili konzervativno liječenje), komorbiditetima i drugoj pridruženoj terapiji, inhibitori P2Y12 receptora primjenjuju se u različitim oblicima, dozama i trajanju primjene, sa ili bez acetilsalicilne kiseline. Prikazan je pregled najčešćih kliničkih situacija u kojima je potrebno adekvatno odabrati strategiju liječenja s inhibitorima P2Y12 receptora kako bi se postigli najbolji i najsigurniji klinički rezultati.

Dvojna antiagregacijska terapija (DAPT) s acetilsalicilatnom kiselinom i blokatorima P2Y12 receptora trombocita jedan je od temelja liječenja akutnog i kroničnog koronarnog sindroma.

Acetilsalicilatna kiselina unazad više desetljeća prisutna je kao ključni dio medikamentozne terapije u svim fazama i oblicima bolesti, a izostavlja se u slučaju intolerancije, krvarenja ili sklonosti krvarenju i kod indikacije za trajnu peroralnu antikoagulacijsku terapiju u fibrilaciji atrija i/ili venskom tromboembolizmu. P2Y12 inhibitori razvili su se paralelno s razvojem perkutanih intervencija u liječenju koronarne bolesti i lijekova za liječenje akutnih trombotskih događaja i zauzimaju važno mjesto u prevenciji ponavljanih trombotskih/ishemijskih događaja u bolesnika s akutnim ili kroničnim koronarnim sindromom. Danas dostupni i relevantni peroralni P2Y12 blokatori su: klopidogrel, prasugrel i tikagrelor koji se u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom i u različitim dozama i trajanju primjene daju bolesnicima s akutnim ili kroničnim koronarnim sindromom u različitim fazama liječenja bolesti.

Klopidogrel i prasugrel su ireverzibilni blokatori receptora P2Y12 na trombocitima koji djeluju putem aktiviranih metabolita (zahtijevaju prethodnu aktivaciju u jetri) i primjenjuju se peroralno u jednoj dnevnoj dozi.

Tikagrelor je reverzibilni blokator koji ne zahtijeva dodatnu metaboličku aktivaciju i primjenjuje se peroralno u dvije dnevne doze te ima najkonzistentniju i najpredvidljiviju visoku razinu blokade P2Y12 receptora u dobro adherentnih osoba.

U članku je prikazan pregled najčešćih kliničkih situacija u kojima je potrebno adekvatno odabrati strategiju liječenja s inhibitorima P2Y12 receptora kako bi se postigli najbolji i najsigurniji klinički rezultati uz najmanji rizik klinički značajnog krvarenja.

Kronični koronarni sindrom relativno je nedavno definiran kao jedna od kliničkih prezentacija stabilne koronarne bolesti; bilo da se radi o stabilnoj angini pektoris zbog opstruktivne koronarne bolesti, angini pektoris i ishemiji miokarda bez opstruktivne koronarne bolesti (INOCA), vazospastičnoj angini pektoris, tihoj ishemiji miokarda ili o asimptomatskom stanju više od jedne godine nakon koronarne  revaskularizacije u akutnom koronarnom sindromu (1). Gotovo svi bolesnici s kroničnim koronarnim sindromom imaju indikaciju za trajnu primjenu acetilsalicilatne kiseline u dozi od 75 do 100 mg dnevno u sklopu optimalne medikamentozne terapije, a odabir dodatnog lijeka kao dijela dvojne antiagregacijske terapije ovisi o kliničkoj prezentaciji i strategiji liječenja. Bolesnici s indikacijom za konzervativnu terapiju rijetko će dobivati DAPT terapiju i bit će liječeni jednim lijekom – najčešće acetilsalicilatnom kiselinom. Klopidogrel kao alternativa acetilsalicilatnoj kiselini pokazao je nešto bolju učinkovitost, bez povećanja rizika krvarenja, ali samo u stabilnih bolesnika s prethodnim liječenjem infarkta miokarda prije  > 1 g. ili bolesnika s prethodnim moždanim udarom ili intervencijama zbog periferne arterijske bolesti (2).

U većine bolesnika s kroničnim koronarnim sindromom i stabilnom opstruktivnom koronarnom bolesti kojima je učinjena perkutana koronarna intervencija (PCI) balonom obloženim citostatikom ili s implantacijom stenta koji otpušta citostatik treće ili više generacije, lijek izbora koji se dodaje acetilsalicilatnoj kiselini još uvijek je klopidogrel, i to u trajanju od minimalno 1 mjesec do 12 mjeseci ili rijetko duže (ovisno o tipu implantiranog stenta, sklonosti krvarenju, drugim komorbiditetima, koronarnoj anatomiji i drugim kliničkim faktorima rizika za trombotski događaj). Trenutno nema istraživanja koja su potvrdila bolju učinkovitost prasugrela ili tikagrelora u prevenciji ponavljajućih trombotskih/ishemijskih događaja, bez povećanog rizika krvarenja za širu populaciju s kroničnim koronarnim sindromom nakon PCI. Također, klopidogrel je još uvijek jedini blokator P2Y12 u Hrvatskoj dostupan bez dodatnih troškova za bolesnike kojima je učinjena perkutana koronarna intervencija u stabilnoj bolesti, bez infarkta miokarda. Tikagrelor je kao samostalan lijek (monoterapija) istraživan kao alternativa dvojnoj terapiji acetilsalicilatnom kiselinom i klopidogrelom nakon PCI u stabilnoj bolesti i akutnom koronarnom sindromu bez ST elevacije u istraživanju GLOBAL-LEADERS i pokazao je sličnu učinkovitost, bez značajne razlike u krvarenjima (3).

Međutim, nije dokazana superiornost strategije monoterapijom tikagrelorom te ona ostaje izbor za bolesnike s intolerancijom ili kontraindikacijom za acetilsalicilatnu kiselinu. Određena iznimka su pomno odabrani bolesnici s kroničnim koronarnim sindromom > 1 g. nakon PCI u infarktu miokarda koji imaju visok rizik ponovljenog trombotskog događaja (uz preboljeli infarkt miokarda imaju pridružen barem jedan od dodatnih faktora rizika: šećernu bolest, perifernu vaskularnu bolest, sniženu funkciju lijeve klijetke, intervenciju na glavnom deblu lijeve koronarne arterije ili velikoj bifurkaciji, intervenciju s implantacijom multiplih ili vrlo dugačkih stentova, ponovljenu intervenciju zbog tromboze stenta i slično). Ti bolesnici kandidati su za nastavak DAPT i nakon 12 mjeseci, a ukupno 36 mjeseci nakon PCI, što je preporučeno i u trenutnim smjernicama. Lijek izbora za takve bolesnike trenutno je tikagrelor u reduciranoj dozi od 60 mg primijenjeno dva puta dnevno, što je potvrđeno prospektivnim istraživanjem PEGASUS-TIMI 54. U tom istraživanju među visokorizičnim bolesnicima koji su imali infarkt miokarda prije >1 g. tikagrelor u dozi od 2×60 mg dnevno značajno je smanjio rizik ponovljenih ishemijskih događaja u odnosu na nastavak terapije placebom više od 1 g. nakon početka inicijalnog liječenja, uz napomenu da je izazvao nešto više nefatalnih/malih krvarenja, što je bilo i očekivano s obzirom na to da se radilo o placebo-kontroliranom istraživanju (4).

DAPT je temelj uspješnog liječenja svih sastavnica akutnog koronarnog sindroma, a različite kliničke prezentacije (infarkt miokarda sa ST elevacijom, bez ST elevacije i nestabilna angina pektoris) zahtijevaju različit izbor lijeka i različito vrijeme davanja lijeka. Europske smjernice su još 2012. godine prepoznale jasnu superiornost prasugrela i tikagrelora nad klopidogrelom u što ranijoj primjeni u bolesnika s infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI) i indikacijom za urgentnu PCI (5). Prasugrel i tikagrelor djeluju značajno brže i učinkovitije inhibiraju agregaciju trombocita, što je ključno u ranoj fazi liječenja STEMI neposredno prije i nakon spasonosne PCI, te su preferirani lijekovi u STEMI nad klopidogrelom. U STEMI s indikacijom za urgentnu PCI važna je što ranija primjena prasugrela ili tikagrelora zbog velikog trombotskog opterećenja (slika 1.), odmah nakon dijagnoze i potvrde indikacije za urgentnu PCI, što je preporučljivo učiniti već tijekom prvog kontakta s bolesnikom na razini hitne/primarne zdravstvene zaštite.

Kod primjene prasugrela treba obratiti pažnju na raniju anamnezu cerebrovaskularnog incidenta, dob i tjelesnu masu bolesnika te prema tome prilagoditi dozu održavanja. Tikagrelor se daje svim bolesnicima u istoj dozi, a treba obratiti pažnju na anamnezu teške astme ili KOPB i moguću bradikardiju kasnije tijekom terapije održavanja. Trenutno je objavljena samo jedna randomizirana studija usporedbe rane prehospitalne primjene DAPT u odnosu na primjenu nakon postavljanja i potvrde dijagnoze u bolnici, odnosno neposredno prije ili tijekom urgentne PCI (ATLANTIC studija), a pokazala je da je rana primjena početne doze tikagrelora od 180 mg u STEMI rano nakon dijagnoze od osoblja primarne/hitne medicinske pomoći jednako sigurna kao i primjena iste doze tikagrelora nakon prijema u bolnicu od specijalista, uz značajno smanjenje incidencije rane tromboze stenta unutar 30 dana (6). Ostali parametri ishoda liječenja nisu se značajno razlikovali između dvije skupine bolesnika. Studija s ranom prehospitalnom primjenom prasugrela u STEMI za sada nema.

Za razliku od STEMI, gdje će kod >90 % bolesnika nakon urgentne koronarografije biti učinjena revaskularizacija odgovorne koronarne arterije s implantacijom stenta, u infarktu miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) postotak bolesnika kojima će biti implantiran stent je značajno manji i kreće se oko 70 % u većini svjetskih registara bolesnika kojima je koronarografija u NSTEMI učinjena u roku 24 h. Bolesnici s NSTEMI su stariji, imaju više komorbiditeta, češće imaju nalaz koronarografije s višežilnom bolesti i nejasnom lezijom odgovornu za kliničku sliku, s češćom relativnom ishemijom miokarda zbog nekog drugog razloga (tip 2 infarkta miokarda prema univerzalnoj definiciji) (5). Zbog svega navedenog različita je i strategija primjene DAPT u odnosu na STEMI. I u NSTEMI prasugrel i tikagelor imaju prednost nad klopidogrelom, koji se daje samo bolesnicima s anamnezom nedavnog krvarenja ili onima opterećenim komorbiditetima s visokim rizikom krvarenja. U slučaju da je odabran prasugrel, ne preporučuje se njegova primjena uz acetilsalicilatnu kiselinu prije koronarografije, tj. dok nam nije poznata koronarna anatomija i daljnja strategija liječenja (konzervativno vs PCI vs koronarna kirurgija). U slučaju da nalaz koronarografije pokaže odgovornu leziju s indikacijom za PCI, prasugrel se daje tijekom trajanja intervencije, a u slučaju da PCI nije indiciran ne preporučuje se davanje prasugrela ako je indiciran kirurški zahvat. Ako je indicirana konzervativna terapija, prasugrel se može nastaviti u dozi održavanja iako nije pokazao prednost nad klopidogrelom u konzervativnom liječenju NSTEMI u TRILOGY-ACS studiji (7).

Prednost takve selektivne strategije primjene DAPT s prasugrelom nad tikagrelorom u slučaju da je učinjen PCI i da je svim bolesnicima s NSTEMI koronarografija dostupna unutar 24 h od prijema objavljena je u open label randomiziranoj studiji ISAR-REACT 5 (8). Tikagrelor se s druge strane, sukladno rezultatima PLATO studije, može davati i prije koronarografije u NSTEMI, učinkovitiji je od klopidogrela u slučaju nastavka konzervativne terapije (PLATO subanaliza konzervativno liječenih bolesnika) (9), a u slučaju indikacije za kirurško liječenje brži je prekid inhibicije nakon davanja zadnje doze (tri dana, u odnosu na 5 – 7 dana kod klopidogrela ili prasugrela). Također, ostaje dobra opcija inicijalne konzervativne terapije za manje ili udaljene bolničke centre u kojima se liječe bolesnici s NSTEM i kojima koronarografija nije dostupna u roku od 24 sata, već se organizira u roku 72 sata ili dulje, ovisno o dostupnosti. Trajanje DAPT u NSTEMI ne razlikuje se od STEMI i preporučeno trajanje je 12 mjeseci. Iznimke su ranije spomenuti bolesnici s visokim rizikom za ponovljeni ishemijski incident, kojima se DAPT s tikagrelorom u reduciranoj dozi od 60 mg dva puta dnevno može produžiti još sljedeća 24 mjeseca sukladno rezultatima PEGASUS-TIMI 54 istraživanja (4).

Bolesnici s indikacijom za DAPT nakon učinjene PCI koji imaju visok rizik krvarenja zbog pridružene peroralne antikoagulacijske terapije zahtijevaju različit i oprezan pristup izboru i trajanju terapije. Najčešći primjer u praksi su bolesnici s fibrilacijom atrija i indikacijom za oralnu antikoagulacijsku terapiju kod kojih je učinjena PCI u kroničnom ili akutnom koronarnom sindromu. Do 2016. godine ti bolesnici bili su često liječeni trojnom terapijom s antagonistom vitamina K (DAPT plus varfarin) koja je povezana s velikim rizikom krvarenja, pogotovo među populacijom bolesnika s NSTEMI. Nakon 2016. godine i objave studija PIONEER-AF, REDUAL-PCI, AUGUSTUS i ENGAGE-AF TIMI 48 dobiveni su prvi korisni podatci o učinkovitosti i sigurnosti direktnih oralnih antikoagulansa (DOAK-i, koji imaju prednost nad varfarinom u prevenciji tromboembolije u fibrilaciji atrija) u kombinaciji dvojne terapije s blokatorima P2Y12 (bez acetilsalicilne kiseline) (10). Trenutne preporuke daju prednost DOAK-ima nad varfarinom u kombinaciji s monoterapijom klopidogrelom ili tikagrelorom u bolesnika s fibrilacijom atrija nakon PCI. Najviše je podataka za kombinaciju s klopidogrelom, postoji objavljena subanaliza prihvatljive sigurnosti i učinkovitosti kombinacije dabigatrana i tikagrelora iz REDUAL-PCI studije, a podataka o kombinaciji DOAK-a s prasugrelom nema dovoljno u trenutnoj literaturi. Kod izbora lijekova, trajanje trojne ili dvojne terapije i vremena nastavka monoterapije oralnim antikoagulansom izbora bitna je inicijalna klinička prezentacija akutnog ili kroničnog koronarnog sindroma, karakteristike bolesnika (prevladavajući rizici za trombozu ili za krvarenje) i strategija liječenja. Zadnje preporuke europskog kardiološkog društva prikazane su na slici 2. i trenutno su prihvaćeni standard u liječenju bolesnika s indikacijom za oralni antikoagulans nakon PCI (10).

DAPT u kroničnom i akutnom koronarnom sindromu danas se treba prilagoditi svakoj kliničkoj situaciji i svakom bolesniku kako bi se osiguralo učinkovito i sigurno liječenje uz optimalnu adherenciju. Sva tri blokatora P2Y12 receptora dostupna su na našem tržištu imaju određene prednosti u različitim kliničkim situacijama i među različitim populacijama bolesnika, a propisivači terapije trebaju biti upoznati sa svim tim okolnostima kako bi izabrali najbolju moguću kombinaciju antiagregacijskih lijekova u preporučenom trajanju terapije.