Uvod

Sindrom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura (PAMM) je kronično stanje koje ima značajan utjecaj na kvalitetu života i muškaraca i žena. PAMM značajno utječe na dnevne aktivnosti kao i na socijalne funkcije kao što je posao, putovanja, tjelovježbu, spavanje i seksualnu funkciju. International Continence Society je 2010. godine definirao PAMM kao medicinsko stanje s karakterističnim simptomima urinarne urgencije koje je uobičajeno praćeno s učestalim mokrenjem i nikturijom, sa ili bez urinarne inkontinencije, a u odsustvu infekcije mokraćnog sustava ili nekog drugog očitog uzroka smetnji. PAMM se javlja u oba spola.

National Overactive Bladder Evaluation studija pokazala je kako čak 16,5% učesnika ima PAMM. To bi značilo da čak do 33 milijuna Amerikanaca ima PAMM, ali broj je možda i veći jer mnogi pacijenti svoje smetnje ignoriraju ili ih ne žele prijaviti. U Republici Hrvatskoj takvo istraživanje nije još provedeno

Etiologija

Točan uzrok PAMM-a još uvijek utvrđen. Postoji nekoliko teorija: neurogena teorija, miogena teorija, teorija autonomnog mjehura i teorija afernetnog signala. U osnovi sve te teorije pokušavaju objasniti zašto dolazi do pojačane aktivnosti detruzora u ovom sindromu.

Niz je receptora koji utječu na kontraktilnost detruzora, a najviše ispitivani su muskarinski receptori.

Muskarinski receptori

Dominantan neurotransmiter u mokraćnom mjehuru je acetilkolin koji djeluje putem stimulacije muskarinskih receptora (M – acetilkolinski receptori) na površini glatkih mišićnih stanica (detruzor). U ljudskome tijelu inače imamo 5 podtipova muskarinskih receptora:

a)M1: autonomni živčani sustav (simpatički gangliji), mozak (korteks, hipokampus), žlijezde slinovnice

b)M2: srce, glatki mišići (uključujući i detruzor), žlijezde slinovnice

c)M3: žlijezde slinovnice, glatki mišići (uključujući i detruzor), mozak

d)M4: mozak, pluća

e)M5: mozak, oko

Od ukupno 5 podtipova muskarinskih receptora prisutnih u ljudskome tijelu u mokraćnom mjehuru su dominantno prisutni M2 i M3 receptori. M2 receptori su daleko brojniji (80%) u odnosu na M3 receptori, ali M3 receptori imaju značajniju ulogu u kontraktilnosti detruzora. Inhibicijom muskarinskih receptora u detruzoru dolazi do smanjenja kontraktilnosti detruzora. Upravo zbog toga se ovi lijekovi koriste u liječenju PAMM-a.

Simptomatologija

Urgencija je najznačajniji simptom. Bolesnici učestalo mokre i to relativno male količine mokraće. Urgencija se uz nikturiju smatra i simptomom koji najviše smeta bolesnika. Nikturija se nadalje povezuje s smanjenom kvalitetom sna, smanjenom kvalitetom života te depresijom u starijih bolesnika. Oko trećine bolesnika s PAMM ima i urgentnu inkontinenciju i neki autori tada govore o „mokrom PAMM“.

Na dijagnoza PAMM treba pomisliti kada su prisutni gore navedeni simptomi a kada nisu prisutni znakovi infekcije mokraćnog sustava, metaboličke bolesti koje zahvaćaju mokrenje (dijabetes) ili stresna urinarna inkontinencija.

Dijagnostika

Osim anamneze i fizikalnog pregled dijagnoza PAMM-a se postavlja uz pomoć:

  1. a) laboratorijske analize urina – može nam otkriti elemente upale kao i znakove sistemskih bolesti (šećerna bolest),
  2. b) serumska razina kreatinina – pokazatelj bubrežne funkcije,
  3. c) prostata specifični antigen – PSA je tumorski marker specifičan za prostatu,
  4. d) dnevnik mokrenja
  5. d) ultrazvuk urotrakta – određivanje volumena prostate,
  6. d) ultrazvučno mjerenje postmikcijskog rezidualnog volumena urina u mjehuru,
  7. e) urodinamske studije (mikciometrija – uroflow, a po potrebi i ostale urodinamske pretrage),
  8. f) uretrocistoskopija (po potrebi).

 

Dijagnoza PAMM sindroma se postavlja isključivanjem ostalih stanja odnosno bolesti koje mogu dovesti do prekomjerno aktivnog detruzora. Tu prvenstveno spadaju infekcije mokraćnog sustava, kamenci u mokraćnom mjehuru kao i tumori mjehura. Također treba isključiti sistemske bolesti koje mogu utjecati odnosno izazvati inkontinenciju urina poput šećerne bolesti, moždanog udara, Parkinsonove bolesti, diskus hernije, oštećenja leđne moždine, multiple skleroze, kirurških operacija u zdjelici, multiplih vaginalnih porođaja i ginekoloških oboljenja, demencije i psihijatrijskih oboljenja.

Također određeni lijekovi mogu doprinijeti razvoju urinarne inkontinencije poput benzodiazepina, neuroleptika, blokatora alfa-adrenergičkih receptora, diuretika, blokatora beta-adrenergičkih receptora, lijekova za liječenje Parkinsonove bolesti te ACE-inibitora. Radioterapija zbog tumora maternice, kolona, rektuma ili prostate može, zbog iritacije samog mjehura, dovesti do urgencije, smanjenog kapaciteta mjehura i posljedičnog učestalog mokrenja.

Liječenje

Liječenje možemo podijeliti na nefarmakološko, farmakološko i liječenje rezistentnog PAMM-a.

Nefarmakološko liječenje

Svakako se, kao početni korak, preporučuju određene promjene u ponašanju i dijetalne modifikacije. To uključuje i edukaciju bolesnika o njihovom stanju (naglasiti učestalost PAMM-a te da uzrok smetnjama nije karcinom), periodičke kontrole (u pravilu jednom godišnje) i promjene stila življenja.

Farmakološko liječenje

Farmakološko liječenje uključuje lijekove koji smanjuju kontraktilnost detruzora. Trenutačno se u tu svrhu koriste antagonisti muskarinskih receptora i agonisti beta-3 adrenergičkih receptora. Ovdje ćemo nešto više reći o terapijskim karakteristikama antagonista muskarinskih receptora.

Antagonisti muskarinskih receptora

Antagonisti muskarinskih receptora svoje djelovanje postižu direktno i indirektno. Direktno djelovanje se postiže blokadom M2 i M3 receptora unutar samog detruzora. Indirektni učinak se postiže preko epitelnih stanica mokraćnoga mjehura (i one imaju maleni broj muskarinskih receptora) i preko centralnog živčanog sustava.

Od lijekova se koriste solifenacin, darifenacin, fesoterodin, oksibutinin, propiverin, tolterodin i trospijum. Ovi lijekovi se daju peroralnim putem, a postoje i kliničke studije o transdermalnoj primjeni oksibutinina. Ovi lijekovi su efikasni u oba spola.

Antagonisti muskarinskih receptora dovode do značajnog smanjenja epizoda urgentne inkontinencije, te smanjuju učestalost mokrenja, urgenciju i nikturiju. Efekt je značajniji u prostata manjih od 40 ml. Najčešće korištene doze su: solifenacin (5 i 10 mg), darifenacin (7,5 i 15 mg), fesoterodin (4 mg), oksibutinin (5 mg), propiverin (15 mg), tolterodin (2 i 4 mg) i trospijum (15 ili 20 mg) Terapija antagonistima muskarinskih receptora pokazuje dobru podnošljivost, a najčešće komplikacije su suhoća usta (do 16%), konstipacija (do 4%), vrtoglavica (do 5%), problemi s mokrenjem (do 2%) i nazofaringitis (do 3%).

Antimuskarinici mogu smanjiti snagu detruzora i time oslabiti izbacivanje urina s posljedičnim nastankom rezidualnog urina pa čak i kompletne retencije urina. Porast rezidualnog urina u muškaraca bez opstruktivnih smetnji može biti prisutan ali je najčešće minimalan i jednak kao kod korištenja placeba. U muškaraca koji imaju opstruktivne smetnje treba biti oprezan te im kontrolirati rezidualni urin i IPSS. Iako može doći do porasta rezidualnog urina, kompletna retencija urina je rijetka ako je inicijalni rezidualni urin ispod 150 ml. U slučaju porasta rezidualnog urina ili značajnog porasta IPSS antimuskarinike treba ukinuti ili uvesti alternativnu terapiju (jedna od mogućnosti je i kombinacija antimuskarinika i antagonista alfaadrenergičkih receptora).

Zaključno, radi se o sigurnim lijekovima koji dokazano smanjuju PAMM.

 

Liječenje rezistentnog PAMM-a

U bolesnika koji adekvatno ne reagiraju na farmakološku terapiju može se primijeniti botulin toksin (u detruzor) i neuromodulacija (stimulacijom n. posterior tibialisa odnosno sakralna neuromodulacija). U bolesnika u kojih niti takva terapija nije efikasna i koji imaju izuzetno teške simptome u obzir dolazi augmentacija mjehura ili čak cistektomija s derivacijom urina.

Reference
  1. Markić D, Kaštelan Ž, El-Saleh A, Španjol J. Benigna hiperplazija prostate – medikamentozno liječenje. Benign prostatic hyperplasia – medicamentous treatment. Medicina Fluminensis 2017;53:273-84.
  2. Ružić B, Mozetič V, Justinić D. Benigna hiperplazija prostate i simptomi donjega mokraćnog sustava. In: Kvesić A, Paladino J (eds). Kirurgija. Zagreb: Medicinska naklada 2016;739-42.
  3. Gravas S, Cornu JN, Gacci M, Gratzke C et al. Guidelines on the management of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO). European Association of Urology Guidelines 2020.
  4. Chess-Williams R, Chapple CR, Yamanishi T, Yasuda K, Sellers DJ. The minor population of M3-receptors mediate contraction of human detrusor muscle in vitro. J Auton Pharmacol 2001;21:243-8.
  5. Herschorn S, Jones JS, Oelke M, MacDiarmid S, Wang JT, Guan Z. Efficacy and tolerability of fesoterodine in men with overactive bladder: a pooled analysis of 2 phase III studies. Urology 2010;75:1149-55.
  6. Roehrborn CG, Kaplan SA, Kraus SR, Wang JT, Bavendam T, Guan Z. Effects of serum PSA on efficacy of tolterodien extended release with or without tamsulosin in men with LUTS, including OAB. Urology 2008;72:1061-7.
  7. Madersbacher S, Berger I, Ponholzer A, Marszalek M. Plant extracts: sense or nonsense? Curr Opin Urol 2008;18:16-20.
  8. Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D, Klecka J, Cummings J, Drogendijk T et al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a beta(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol 2013;63:296-305.
  9. Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, Abrams P, Herzog AR, Corey R, Hunt TL, Wein AJ. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 2003;20:327–36.
  10. Chancellor MB. New frontiers in the treatment of overactive bladder and incontinence. Rev Urol 2002;4(Suppl 4):S50–6.
  11. Epstein BJ, Gums JG, Molina E. Newer agents for the management of overactive bladder. Am Fam Physician 2006;74:2061–8.
  12. Ng CK, Gonzalez RR, Te AE. Refractory overactive bladder in men: update on novel therapies. Curr Urol Rep 2006;7:456–61.
  13. Leron A, Weintraub AY, Mastrolia SA, Schwarzman P. Overactive bladder syndrome: evaluation and management. Curr Urol 2018;11:117-25.
  14. Chapple C, Oelke M, Kaplan SA, Scholfield D, Arumi D, Wagg AS. Fesoterodine clinical efficacy and safety for the treatment of overactive bladder in relation to patient profiles: a systematic review. Curr Med Res Opin 2015;31(6):1201-43.
  15. Gacci M, Sebastianelli A, Salvi M, Schiavina R, Brunocilla E, Novara G, De Nunzio C, Tubaro A, Oelke M, Gravas S, Carini M, Serni S. Tolterodine in the Treatment of Male LUTS. Curr Urol Rep 2015;16(9):60.
  1. Uvod
  2. Etiologija
  3. Muskarinski receptori
  4. Simptomatologija
  5. Dijagnostika
  6. Liječenje