APREMILAST – mala molekula, a veliki terapijski zaokret u liječenju psorijatične bolesti

Psorijaza je kronična upalna bolest kože. Oko 30 % oboljelih od psorijaze razvija psorijatični artritis (PsA). Psorijaza i psorijatični artritis čine psorijatičnu bolest. Trenutno najučinkovitiji tretman za psorijatičnu bolest su biološki lijekovi. Uz biološke lijekove uspješnu terapiju psorijatične bolesti predstavljaju male molekule, poput apremilasta.

Pacijenti s psorijazom i PsA često imaju lošu kvalitetu života (1) i obje bolesti imaju značajan utjecaj na gospodarstvo. Nacionalna zaklada za psorijazu (SAD) procjenjuje izravne i neizravne troškove na preko 11 milijardi američkih dolara godišnje (2).

Učinkovito liječenje psorijaze ovisi o više parametara: radi li se o bolesti koja kratko ili dugo traje, postoje li udruženi komorbiditeti, jesu li zahvaćeni posebni lokaliteti, poput noktiju, vlasišta, genitalne regije. Blagi psorijatični plakovi mogu se uspješno liječiti lokalnim preparatima poput salicila, kortikosteroida, emolijensima ili analogom vitamina D (3). Za umjerenu do tešku bolest ili za bolest koja zahvaća posebne, na terapiju rezistentne lokalitete primjenjuju se standardni sustavni lijekovi poput metotreksata, ciklosporina i acitretina ili fototerapija (UVB ili PUVA) (3-5). Kod neadekvatnog odgovora na navedene lijekove ili eventualnih nuspojava na iste sljedeća stepenica u liječenju srednje teške ili teške psorijaze su male molekule (apremilast) ili biološki lijekovi – inhibitori anti-TNFα-a, inhibitori IL 12-23, inhibitori IL 17, inhibitori IL 23.

Ciljevi liječenja psorijaze mijenjali su se dolaskom novih tzv. modernih bioloških lijekova. Dok su blokatori TNFα-a (etanercept, adalimumab) podržavali cilj liječenja PASI 75 odgovor ili 75 % čišćenje kože, već s dolaskom blokatora IL 12-23 (ustekinumab), a osobito blokatora IL 17 (secukinumab, iksekizumab, bimekizumab) i blokatora IL 23 (guselkumab, risankizumab) ostvaruju se ciljevi liječenja gotovo potpuno ili potpuno čista koža (PASI 90 ili PASI 100 odgovor), odnosno potpuna ili gotovo potpuna kvaliteta života (DLQI 0/1). Biološki lijekovi pokazali su se kao učinkoviti i sigurni lijekovi. U većini slučajeva njihova je aplikacija subkutana.

Uz biološke lijekove kao učinkovita i sigurna terapija pozicionirala se i mala molekula apremilast, inhibitor fosfodiesteraze 4 (PDE4), koja se, za razliku od bioloških lijekova, uzima oralno. Fosfodiesteraze obuhvaćaju obitelj enzima koji jedinstveno hidroliziraju i razgrađuju ciklički adenozin monofosfat (cAMP). Jedan od jedanaest podtipova, PDE4, široko se eksprimira u brojnim tipovima stanica, uključujući hematopoetske stanice, keratinocite, endotelne stanice, kao i mišićne i živčane stanice (6,7). Među svojim raznim staničnim funkcijama, uključujući uloge u apoptozi i metabolizmu lipida, PDE4 regulira imunološke i upalne procese kontrolom unutarstaničnih razina cAMP-a i nizvodnih puteva protein kinaze A (8). Mnogi citokinski medijatori psorijaze i PsA pod utjecajem su aktivnosti PDE4; stoga je specifična inhibicija PDE4 koja se postiže apremilastom korisna u liječenju psorijaze i PsA (9,10).

Podatci iz tri velika, multicentrična klinička ispitivanja faze II pokazuju da je apremilast učinkovit i dobro podnošljiv u liječenju psorijaze i PsA. U tim se studijama pokazao uspješnim u postizanju PASI-75 kod nekih pacijenata (najšire korištena klinička procjena za psorijazu) i u svakom je slučaju bio dosljedno učinkovitiji od placeba. Međutim, postoci pacijenata koji su postigli PASI-75 ili ACR20, čak i pri većim dozama apremilasta, nisu u rangu s onima liječenima biološkim lijekovima. Liječenje apremilastom pokazuje da maksimalno 41 % pacijenata s psorijazom doseže PASI-75 (11), u usporedbi sa 71 % liječenih adalimumabom i 80 % onih liječenih infliksimabom. Također vrijedi napomenuti da se nove biološke terapije poput anti-IL-17 i anti-IL-23 pokazuju još učinkovitijima.

Postavlja se pitanje u čemu se apremilast nameće kao izbor u liječenju psorijaze, ako su biološki lijekovi učinkovitiji? Pozitivne karakteristike ove molekule koje se ističu su: peroralno uzimanje; jednostavno čuvanje; lijek ne povećava rizik od teških infekcija (te se prije liječenja apremilastom npr. ne mora činiti Quantiferonski test, što je slučaj kod bioloških lijekova); nema dokaza rizika od malignih bolesti; izostanak imunogenosti. Za osobe koje imaju strah od injekcija idealan je lijek jer se uzima oralno. Lijek se može ordinirati u odraslih, ali i u djece.

Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) prva je odobrila apremilast 2014. godine, dok je Europska agencija za lijekove (EMA) odobrenje izdala početkom 2015. godine. Apremilast je u Hrvatskoj postao službeno dostupan i stavljen na osnovnu listu lijekova HZZO-a krajem 2019. godine.

U Sažetku opisa svojstava lijeka (SmPC-u) navodi se da je apremilast indiciran za liječenje psorijaze (odrasli i djeca), psorijatičnog artritisa, Behçetove bolesti. Liječenje lijekom apremilast trebaju započeti specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju navedenih dijagnoza. Preporučena doza apremilasta za odrasle bolesnike je 30 mg peroralno dvaput na dan. Potrebna je početna titracija.

Preporučena doza apremilasta za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 godina i starijih s umjerenom do teškom plak psorijazom temelji se na tjelesnoj težini.

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze. Nije potrebna prilagodba doze u odraslih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml u minuti, procijenjeno Cockcroft-Gaultovom jednadžbom), dozu apremilasta treba smanjiti na 30 mg jedanput na dan.

Da bi se moglo započeti s liječenjem, mora se isključiti trudnoća. Apremilast je kontraindiciran tijekom trudnoće. Apremilast se ne smije primjenjivati u razdoblju dojenja.

Najčešće prijavljene nuspojave uz primjenu apremilasta u odraslih kod PsA i psorijaze jesu poremećaji probavnog sustava, uključujući proljev (15,7 %) i mučninu (13,9 %). Druge najčešće prijavljene nuspojave uključuju infekcije gornjih dišnih puteva (8,4 %), glavobolju (7,9 %) i tenzijsku glavobolju (7,2 %). Sveukupno, za većinu nuspojava smatra se da su blage ili umjerene težine (12). Gastrointestinalne nuspojave općenito su se javile unutar prva dva tjedna liječenja i obično su se povukle unutar četiri tjedna. U kliničkim ispitivanjima redovito je mjerena težina bolesnika. Srednja vrijednost opaženog gubitka tjelesne težine u odraslih bolesnika s PsA i psorijazom liječenih apremilastom do 52. tjedna bila je 1,99 kg. Kod ukupno 11,8 % bolesnika koji su primali apremilast zabilježen je gubitak težine od 5 – 10 %, dok je kod 3,8 % bolesnika koji su primali apremilast zabilježen gubitak težine veći od 10 %. Nijedan bolesnik nije prekinuo ispitivanje zbog gubitka težine kao nuspojave (12).

Važno je naglasiti da je apremilast dostupna terapijska opcija u RH. Liječenje odobrava bolničko Povjerenstvo za lijekove. Pacijent se s odobrenjem javlja obiteljskom liječniku kako bi mu se otvorio e-recept za podizanje lijeka u ljekarni. Evaluacija uspjeha liječenja u nadležnosti je specijalista koji je lijek ordinirao i čini se prvo nakon 4 mj., potom 1x godišnje.

Apremilast predstavlja ključnu terapijsku poveznicu između standardnih sustavnih lijekova i biološke terapije u liječenju psorijatične bolesti. Njegova sposobnost istodobnog kontroliranja kožnih manifestacija, entezitisa i daktilitisa, uz povoljan sigurnosni profil, čini ga optimalnim izborom za bolesnike s izraženim komorbiditetima. Zahvaljujući oralnoj primjeni i izostanku potrebe za rutinskim laboratorijskim praćenjem, ovaj lijek značajno rasterećuje zdravstveni sustav i podiže suradljivost bolesnika. U eri personalizirane medicine, precizno prepoznavanje kliničkog profila bolesnika za inhibiciju PDE4 ostaje preduvjet za postizanje dugotrajne remisije i poboljšanje kvalitete života.