Što svaki liječnik obiteljske medicine mora znati o terapiji rivaroksabanom nakon moždanog udara

Fibrilacija atrija (AF) najčešći je klinički značajan poremećaj srčanog ritma. Studija Global Burden of Disease (GBD) iz 2019. pokazala je da je više od 59 milijuna osoba živjelo s AF u 2019. Međutim, prevalencija je u stvarnosti bitno veća, jer je AF kod brojnih bolesnika okultna (skrivena) i nije dijagnosticirana sve dok bolesnik ne razvije simptome ili se ne prezentira s ishemijskim moždanim udarom (IMU). IMU je najčešća i najopasnija komplikacija AF. U realnosti moždani udar je prva manifestacija AF u čak 25% slučajeva. AF i njene komplikacije povezane su sa značajno povećanim morbiditetom i mortalitetom, čime se dodatno opterećuje zdravstveni sustav. Iako precizni kardiološki registri za sada ne postoje, analogno američkim i europskim procjenama, broj bolesnika s AF u Republici Hrvatskoj mogao bi biti veći od 80.000, što bio odgovaralo gradu veličine Zadra. Epidemiološke procjene predviđaju daljnji značajni porast incidencije, naročito u starijoj populaciji. Većina takvih bolesnika s AF ima jasnu indikaciju za antikoagulantnu terapiju s ciljem prevencije tromboembolijskih događaja, prvenstveno – IMU. Osobe s AF imaju 5 puta veću vjerojatnost da će doživjeti IMU, s daljnjim porastom rizika za osobe starije od 80 godina. Kardioembolijski IMU (uzrokovani AF) više nego dvostruko češće rezultiraju težim trajnim zaostalim neurološim deficitom, duljim boravkom u bolnici (povećavaju zdravstvene troškove), češće se ponavljaju, dvostruko su smrtonosniji. Dakle, IMU povezani s AF imaju veću vjerojatnost da će biti fatalni ili dovesti do teške, dugotrajne invalidnosti. Svi bolesnici s preboljelom TIA-om ili IMU imaju CHA₂DS₂-VASc Score minimalno 2 i već samim time imaju jasnu indikaciju za peroralnom antikoagulantnom terapijom u sekundarnoj prevenciji IMU.

Rivaroksaban je prekretnički novi/direktni oralni antikoagulant (NOAK/DOAK), koji već više od desetljeća donosi ozbiljne komparativne prednosti u odnosu na staru generaciju oralnih antikoagulansa – antagoniste K vitamina. Rivaroksaban predstavlja prvi oralno dostupan izravni inhibitor faktora Xa, koji se široko koristi za prevenciju i liječenje tromboembolijskih bolesti. Njegovo uvođenje transformiralo je antikoagulacijsku terapiju pružajući predvidljiv antikoagulantni učinak bez rutinskog praćenja, ali i manje interakcija s drugim lijekovima i hranom, u usporedbi s antagonistima K vitamina. Rivaroksaban selektivno i reverzibilno inhibira faktor Xa, ključni enzim u kaskadi koagulacije, na konvergenciji intrinzičnih i ekstrinzičnih puteva. To čini vezanjem na aktivno mjesto faktora Xa, sprječavajući pretvorbu protrombina u trombin i time smanjujući stvaranje fibrinskog ugruška. Metabolizam se odvija pretežno putem jetrenih CYP puteva. Njegova selektivnost i visoka oralna bioraspoloživost omogućuju predvidljive antikoagulantne učinke bez potrebe za rutinskim praćenjem koagulacije.

Odobrene kliničke indikacije rivaroksabana obuhvaćaju više tromboembolijskih stanja poput: nevalvularne atrijske fibrilacije (NVAF) i prevencije moždanog udara, akutnog liječenja i sekundarne prevencije venske tromboembolije (VTE), duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Rivaroksaban se sve češće koristi i u drugim vaskularnim poremećajima, kada se, na temelju dokaza iz COMPASS studije, niska (vaskularna) doza (2,5 mg dva puta dnevno), često u kombinaciji s antitrombocitnim sredstvima (npr. ASK), koristi za smanjenje glavnih štetnih vaskularnih događaja u bolesnika s koronarnom bolešću srca (CAD), perifernom arterijskom bolešću (PAD) pa i kod selekcioniranih bolesnika cerebrovaskularnom bolešću (CVD).

Doziranje rivaroksabana za prevenciju moždanog udara kod nevalvularne fibrilacije atrija: 20 mg jednom dnevno (CrCl > 50 mL/min); ili 15 mg jednom dnevno (CrCl ≤ 50 mL/min). Doziranje je općenito fiksno i ne zahtijeva praćenje.

Prije početka liječenja rivaroksabanom, potrebni su laboratorijski testovi za procjenu i dokumentiranje statusa koagulacije, uključujući broj trombocita, aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), protrombinsko vrijeme (PT) i vrijeme krvarenja. Potrebno je također učiniti testove funkcije jetre i bubrega, radi verifikacije početne vrijednosti, kao i za potencijalnu prilagodbu doze u slučaju bubrežne ili jetrene insuficijencije. Praćenje procjene funkcije bubrega i kompletne krvne slike barem jednom godišnje, poželjno je i potrebno kod svih pacijenata.

Randomizirane kliničke studije (RCT), uključujući registracijsku studiju ROCKET-AF, pokazale su da rivaroksaban nije inferioran varfarinu u sprječavanju moždanog udara i sistemske embolije kod NVAF-a, sa sličnim ili nižim stopama smrtonosnog krvarenja i intrakranijalnog krvarenja. Kod bolesnika s CAD i PAD, rivaroksaban u vaskularnoj dozi (2×2,5mg) plus ASK smanjili su složene ishode (moždani udar, infarkt miokarda, smrt uzrokovana kardiovaskularnim bolestima) u usporedbi sa samom ASK.

ESC smjernice iz 2012. godine prvi puta uvode preporuku uvođenja NOAK-a, uključujući rivaroksabana, u smislu oralne antikoagulantne terapije kao prevencije tromboembolijskih zbivanja kod bolesnika s NVAF i CHA₂DS₂-VASc score ≥2 (grade I, level A).

Dokazi iz stvarnog svijeta (RWE) nadopunjuju podatke RCT-a. RWE – kliničke studije sa podacima iz stvarnog svijeta, izvan kontroliranih uvjeta kliničkih ispitivanja odražavaju učinkovitost i sigurnost lijeka u neodabranim populacijama u rutinskoj praksi. U opservacijskim studijama, poput XANTUS-a i Europske epidemiološke studije sigurnosti rivaroksabana nakon odobrenja (PASS), koje uspoređuju rivaroksaban s varfarinom, rivaroksaban je bio povezan sa smanjenim rizikom od moždanog udara/sistemske embolije, sličnim stopama velikih krvarenja, nižim intrakranijalnim krvarenjem ali nešto višim stopama gastrointestinalnog krvarenja. Ovi podaci zajedno potvrđuju da se učinkovitost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara (i smanjenju VTE) prenosi u rutinsku kliničku praksu, iako je uvijek potrebno pažljivo razmotriti rizik krvarenja.

Krvarenje je moguća nuspojava uzimanja rivaroksabana, što ostaje glavna sigurnosna briga. Veliki rizici od krvarenja s rivaroksabanom općenito su paralelni s varfarinom, ali sa smanjenim intrakranijalnim krvarenjem i povećanim gastrointestinalnim krvarenjem. HAS-BLED skala koristi se za pomoć kliničarima u identifikaciji bolesnika sa visokim rizikom od krvarenja i onih kod kojih je potrebno češće praćenje i nadzor.

Zato je važno zapamtiti da rivaroksaban uspješno reducira rizik od ishemijskog moždanog udara i drugih sistemskih embolijskih događaja kod NVAF-a, postiže usporedivu ili superiorniju prevenciju tromboembolije u usporedbi s varfarinom u rutinskoj praksi te nudi povoljnije profile intrakranijalnog krvarenja u usporedbi s VKA-ima.

Godišnje u Republici Hrvatskoj moždani udar doživi otprilike 12.000 stanovnika. Iako je mortalitet posljednjih godina srećom u laganom opadanju, još uvijek od moždanog udara godišnje umre > 3000 bolesnika. Uzevši u obzir činjenicu da je gotovo četvrtina ishemijskih moždanih udara kardioembolijske etiologije, s uvjerljivo glavnim uzrokom -fibrilacijom atrija (>80%), možemo zaključiti da bi bilo moguće godišnje kod 2.000-3.000 bolesnika moždani udar prevenirati pravodobnim prepoznavanjem i adekvatnim liječenjem fibrilacije atrija, što bi, na primjer, odgovaralo manjem gradu veličine Hrvatske Kostajnice ili Paga.

Rivaroksaban je uspostavio ključnu ulogu u antikoagulacijskoj terapiji zbog izravne inhibicije faktora Xa, praktičnosti oralne primjene i dobro karakterizirane učinkovitosti u sprječavanju kardioembolijskog moždanog udara i tromboembolije. Podaci iz stvarnog svijeta (RWE) uvelike odražavaju ishode randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCT), potvrđujući učinkovitost u različitim populacijama pacijenata, a istovremeno naglašavajući važnost pravilnog doziranja i upravljanja rizikom od krvarenja.

Stoga je danas ključni zadatak kliničara dobro procijeniti ravnotežu tromboembolijske zaštite i stratifikaciju individualnog rizika od krvarenja.

Ključne komparativne prednosti rivaroksabana su praktičnost (doziranje jednom dnevno), što može poboljšati suradljivost pacijenata u usporedbi s drugim NOAK-ima koji se primjenjuju dva puta dnevno, superiornost u smanjenju smrtonosnog krvarenja i intrakranijalnog krvarenja (u usporedbi s varfarinom), prikladnost kod umjerene bubrežne disfunkcije, visoka konzistentnost u liječenju i učinkovitost u specifičnim populacijama jer može biti učinkovit i kod složenih pacijenata s pretilošću i polifarmacijom.

Kratice:

AF – fibrilacija atrija; IMU – ishemijski moždani udar; NOAK – DOAK novi/direktni oralni antikoagulatni lijekovi; NVAF – ne valvularna fibrilacija atrija;  VTE – venski tromboembolizam; DVT – duboka venska tromboza; PE – plućna embolija; CAD – koronarna arterijska bolest; PAD – periferna arterijska bolest; CVD – cerebrovaskularna bolest; RCT – randomizirana kontrolirana studija; RWE – kliničke studije sa podacima iz stvarnog svijeta, izvan kontroliranih uvjeta kliničkih ispitivanja; ASK – acetilsalicilna kiselina; VKA – antagonisti vitamina K