Mjesto metformina u suvremenom liječenju dijabetesa

Povijest metformina seže duboko u prošlost, do zabilježenih početaka upotrebe biljke Galega officinalis (francuskog jorgovana ili kozje rute) za liječenje simptoma nalik dijabetičkim. Prvi opisi datiraju s početka 18. stoljeća i opisuju pripravke galege kao lijeka za učestalo mokrenje i pojačanu žeđ.

U 19. stoljeću je utvrđeno da je najvažnija supstanca te biljke galegin, a 1918. je objavljeno da galegin u životinja snižava razinu glukoze u krvi. Dio molekule galegina čini gvanidin, a sintezom dviju molekula gvanidina dobijeni su bigvanidi. Iako je 1920-ih godina dokazana sposobnost bigvanida da snižavaju razinu glukoze, značajne nuspojave najistaknutijih predstavnika skupine, fenformina i buformina, kao i istodobna revolucija potaknuta pronalaskom i primjenom inzulina potisnuli su bigvanide iz fokusa medicinske javnosti.

Metformin, kao novi predstavnik skupine, sintetiziran je 1940-ih u sklopu istraživanja antimalaričnih i protugripoznih svojstava gvanidina. Eusebio Garcia je zamijetio njegovu sposobnost snižavanja razine glukoze, ali je tek Jean Sterne 1957. ustvrdio da metformin smanjuje ili dokida potrebu za inzulinom u bolesnika s dijabetesom koji je tada označavan adultnim, a smanjuje, ne i eliminira, tu potrebu u onih s tzv. juvenilnim dijabetesom. Opisao je i izostanak hipoglikemija, kao i mogućnost primjene u osoba koje nemaju dijabetes. Nazvao je spoj „proždiračem glukoze“ (glucophage) i uveo ga u kliničku praksu 1959. godine.

Međutim, u to doba, točnije 1956., pojavili su se prvi derivati sulfonilureje sa snažnim učinkom na snižavanje glukoze. Već od ranije poznati fenformin i buformin pokazivali su snažniji antihiperglikemijski učinak, ali i sklonost izazivanju laktične acidoze, uz podatke o povećanom mortalitetu, što je izazivalo podozrivost prema cijeloj klasi bigvanida. Zbog svega navedenog, i onodobnog glukocentričnog pristupa, metformin je ostao rijetko propisivani lijek sve do 1990-ih.

Kroz 1980-e probijala su se saznanja o znatno nižoj pojavnosti laktične acidoze povezane s metforminom u usporedbi s drugim bigvanidima i općenito o njegovom povoljnom sigurnosnom profilu i utjecaju na inzulinsku rezistenciju, tako da ga je 1994. godine FDA odobrila za upotrebu u liječenju šećerne bolesti.

Rezultati UKPD studije 1998. godine, kao i njezinog follow up-a iz 2008. bili su konačni dokaz dugotrajne učinkovitosti i sigurnosti metformina i pokretač njegove masovne primjene i pozicioniranja – 2002. je postao najpropisivaniji peroralni antihiperglikemik, a 2005. je IDF objavio smjernice u kojima se metformin preporučuje kao terapija prve linije za dijabetes tipa 2.

Slijedi širenje indikacija, kao što je primjena u predijabetesu (30 postotno smanjenje godišnje stope progresije predijabetesa u dijabetes), gestacijskom dijabetesu, PCOS-u, kao i mogućnost primjene u umjerenom oštećenju bubrega. Kasnija istraživanja pokazala su potencijal metformina i u poboljšanju lipidnog profila, smanjenju koagulabilnosti krvi, redukciji upale i, u konačnici, smanjenju kardiovaskularnog rizika.

Mehanizmi kojima metformin snižava glikemiju najvećim se dijelom odnose na smanjenu glukoneogenezu u jetri pa je učinak na glikemiju natašte najizraženiji. To postiže nekompetitivnom inhibicijom mitohondrijske glicerolfosfat-dehidrogenaze. Ovaj enzim potiče konverziju laktata i glicerola u glukozu (odatle potencijal metformina za izazivanje laktatemije). Smanjuje i sadržaj ATP-a, povećavajući koncentraciju AMP-a, na taj način aktivirajući AMPK koja je indikator potrošnje energije, posljedično inhibirajući glukoneogenezu i potičući oksidaciju masnih kiselina.

Međutim, neke studije, kao najvažniji mehanizam metformina, naglašavaju smanjenje apsorpcije glukoze iz crijeva, odnosno pojačavanje anaerobnog metabolizma glukoze u crijevima. Učinak u crijevima podrazumijeva i promjenu mikrobioma uz povećanje sekrecije GLP-1.

Na koncu, metformin poboljšava iskorištavanje glukoze u mišićima i drugim perifernim tkivima.

Vrlo recentna saznanja upućuju na postojanje neuralnih mehanizama djelovanja metformina i to preko malog proteina gvanozin trifosfataza Ras-povezanog proteina (Rap1). U animalnom modelu je isključenje ovog proteina rezultiralo rezistencijom na djelovanje metformina, dok su učinci ostalih antihiperglikemika ostali očuvani. Čini se da metformin inhibicijom Rap1 aktivira specifični set neurona u ventromedijalnoj jezgri hipotalamusa ostvarujući (i) tako svoj učinak na smanjenje glukoze.

Učinkovitost ovisi o početnim vrijednostima glikiranog hemoglobina, ali općenito se smatra da se uvođenjem metformina može očekivati smanjenje HbA1c za 1.5-2%, a glukoze natašte za 2-4 mmol/L.

Lijek se ne metabolizira i izlučuje se nepromijenjen urinom, i to oko 20% filtracijom, a 80% tubularnom sekrecijom. Zbog takvog načina izlučivanja, dovoljna funkcija bubrega je nužna predispozicija za mogućnost primjene metformina bez nagomilavanja lijeka.

Najčešće nuspojave su gastrointestinalne – proljev, mučnina, metalni okus i nelagoda u trbuhu. I do 30% pacijenata prijavljuje barem jednu od ovih nuspojava, ali učestalost se smanjuje uzimanjem lijeka uz obrok, postupnom titracijom doze i primjenom oblika s postupnim otpuštanjem. Stopa diskontinuacije lijeka je oko 5%.

Laktična acidoza se javlja u 3-10 slučajeva na 100 000 osoba na godinu. Ona je rijetka čak i u osoba koje uzimaju metformin unatoč formalnim kontraindikacijama. Manjak vitamina B12 se također povezuje uz upotrebu metformina, a kako je deficijencija B12 povezana s neurološkim oštećenjima, uključujući i perifernu neuropatiju, razine B12 je nužno pratiti u bolesnika liječenih metforminom i po potrebi nadomještati.

Pojavom novih lijekova za liječenje šećerne bolesti s dokazanim kardio- i reno-protektivnim svojstvima (lijekovi temeljeni na inkretinskom učinku i SGLT2 inhibitori), počela se propitivati pozicija metformina kao neupitne prve linije terapije. I doista, bolesnici s visokim rizikom ili već postojećom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću, zatajivanjem srca te oni s kroničnom bubrežnom bolešću, značajno profitiraju od ovih lijekova i trebaju već u prvoj liniji biti liječeni njima, ali to nije razlog za istodobno nepropisivanje metformina. I za nabrojane skupine, a još više za one bez spomenutih komplikacija, metformin treba ostati lijek izbora. U prilog ovoj tvrdnji govori komplementarnost metformina s inkretinima i SGLT2 inhibitorima, kao i s drugim antihiperglikemijskim pripravcima, ali i čitav niz novih saznanja o metforminu i njegovom terapijskom potencijalu.

Tako se, primjerice, već dugo zna za antikancerogena svojstva metformina u više istraživanih malignoma, ali najbolje istražena su ona u kolorektalnom karcinomu s KRAS mutacijama. Novije studije pokazuju obećavajuće rezultate u dječjem pontinom gliomu, kao i u hepatocelularnom karcinomu, u kombinaciji s PD-1/PD-L1 inhibitorima. Mitohondrijska aktivnost molekule i produženje telomera, uz protuupalno djelovanje i još neke mehanizme, povezuje se s produženjem života, neovisno o antidijabetogenim učincima.

Metformin, nadalje, pokazuje snažan učinak u prevenciji kognitivnih oštećenja. Ovi učinci proizlaze iz mehanizama kao što su smanjenje inzulinske rezistencije, neuronalne apoptoze, oksidacijskog stresa i upale u središnjem živčanom sustavu. Nova saznanja smještaju metformin i među antiagregacijske lijekove jer inhibira sljepljivanje trombocita stimulirano kolagenom, ne i arahidonskom kiselinom ili trombinom. U animalnim modelima smanjio je stopu smrtnosti od akutnih plućnih tromboembolijskih događaja, bez produženja vremena krvarenja.

Izražene interindividualne razlike u učinkovitosti i podnošljivosti metformina mogle bi biti premoštene multiomičkom analizom bioloških uzoraka (genomika, metabolomika i mikrobiomika) koja bi mogla predvidjeti i odgovor na terapiju i izražaj nuspojava.

Modifikacije u farmaceutskim pripravcima, kao što je dodavanje hiodeoksikolne kiseline (HDCA) liposomima koji sadržavaju metformin, mogle bi poboljšati djelovanje samog lijeka u kontroli glukoze, lipida, oksidacijskog stresa, ali i značajno smanjiti njegove nuspojave osiguravajući učinak sporog otpuštanja.

Sve navedeno čini metformin privlačnom terapijskom opcijom i u budućnosti, osiguravajući mu još dugo poziciju lijeka prvog izbora u liječenju šećerne bolesti tipa 2.