Uloga i sigurnost sitagliptina u liječenju šećerne bolesti tip 2

Šećerna bolest je kronični poremećaj metabolizma ugljikohidrata, proteina i masti koji nastaje uslijed apsolutnoga ili relativnog manjka inzulina ili uslijed inzulinske rezistencije. Posljedica je složenih interakcija između genetskih i okolišnih čimbenika. Bez obzira na uzrok, glavno obilježje šećerne bolesti je hiperglikemija, a neliječena i loše regulirana šećerna bolest povezana je s oštećenjem brojnih organa što danas predstavlja sve veći klinički i javnozdravstveni problem.(1)

Šećerna bolest se naziva globalnom epidemijom jer broj oboljelih osoba u svijetu raste. Svjetske procjene iznose da 537 milijuna osoba u dobi od 20 do 79 godina živi sa šećernom bolešću. Čak polovica oboljelih osoba nema postavljenu dijagnozu bolesti te se i ne liječi. Među nešto više od 6,7 milijuna osoba koje godišnje umre zbog šećerne bolesti, svaka treća osoba mlađa je od 60 godina. Na svjetskoj razini, troškovi zdravstvene zaštite vezane uz šećernu bolest iznose 966 milijardi dolara. Prema podacima CroDiaba, Registra osoba sa šećernom bolešću, u Hrvatskoj je u 2023. bilo 395.058 osoba oboljelih od šećerne bolesti, a broj oboljelih povećava se iz godine u godinu. Ranija istraživanja pokazuju da u Hrvatskoj tek 60 % oboljelih osoba ima postavljenu dijagnozu tako da se procjenjuje da je ukupan broj oboljelih veći od 600.000. Šećerna bolest je 4. vodeći uzrok smrti sa udjelom od 7,8 % u 2022. godini.(2)

Prema fiziološkom funkcioniranju organizma, glukoza unesena peroralno izaziva tri do četiri puta jači odgovor sekrecije inzulina od glukoze unesene intravenski. Razlog za to je što peroralno unesena glukoza dovodi do oslobađanja hormona crijeva koje nazivamo inkretini (peptid 1 sličanan glukagonu ili GLP-1 te inzulotropni polipeptid ovisan o glukozi ili GIP), a cijeli taj mehanizam naziva se inkretinski učinak. Taj učinak je smanjen kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

DPP-4 inhibitori (dipeptidil peptidaze 4) su lijekovi koji inhibiraju DPP-4 enzim i tako produljuju život endogeno stvorenoga GLP-1 i GIP-a. Povećanjem koncentracije aktivnih inkretina u plazmi, ovi lijekovi potiču otpuštanje inzulina i snižavaju koncentraciju glukagona ovisno o koncentraciji glukoze u plazmi. Tako visoko selektivna inhibicija enzima DPP-4 povećava koncentraciju aktivnog GLP-1 otprilike dvostruko u odnosu na početne vrijednosti, a ovisna je o endogenoj sekreciji hormona.(3) Ti se antihiperglikemizantni lijekovi primjenjuju peroralnim putem pa su jednostavni za primjenu. Prema rezultatima meta-analiza kliničkih studija primjenom inhibitora DPP-4 postiže se prosječno sniženje HbA1c u rasponu od 0,65 do 0,8 %.(3) Oni se dobro podnose, a kako je mehanizam djelovanja ovisan o glukozi pojava hipoglikemija može biti samo iznimna ili je vezana uz učinak drugog lijeka s kojim se kombiniraju.

Gastrointestinalne nuspojave (mučnina, povraćanje, proljev, abdominalni bolovi) podjednako su česte kao kod placeba, a procjene svih dosadašnjih ispitivanja i postmarketinških praćenja ukazuju na blago uvećanu incidenciju nazofaringitisa, infekcija mokraćnog sustava, artralgija i glavobolja. DPP-4 inhibitori su neutralni u učinku na tjelesnu masu, odnosno ne dovode do porasta tjelesne mase u liječenih osoba. U kliničkoj praksi postoje: sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, alogliptin i linagliptin.

Od svih raspoloživih DPP-4 inhibitora, sitagliptin se smatra dokazano najsigurnijom molekulom.(4) Prethodni rezultati ispitivanja sugeriraju da upotreba nekih DPP4 inhibitora može povećati rizik od zatajenja srca (HF) kod dijabetes melitusa tipa 2. Pokazalo se da sitagliptin nije inferioran u odnosu na placebo s obzirom na primarne i sekundarne kompozitne aterosklerotske kardiovaskularne (KV) ishode u ispitivanju ocjenjivanja kardiovaskularnih ishoda sa sitagliptinom. Te rezultate donijela je studija TECOS( Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin). TECOS je bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija koja je procjenjivala kardiovaskularnu sigurnost sitagliptina naspram placeba. Medijan praćenja bio je 2,9 godina.(4)

Obzirom da je šećerna bolest povezana s višestrukim kardiovaskularnim komplikacijama, koje se mogu pogoršati određenim antihiperglikemijskim terapijama. američke i europske regulatorne smjernice pozivaju na rigoroznu procjenu kardiovaskularnih sigurnosti svih antihiperglikemijskih lijekova razvijenih za dijabetes.(5) Dok je fokus takve procjene kardiovaskularne (KV) sigurnosti bio na kompozitnim ishodima kardiovaskularne smrti, akutnog koronarnog sindroma i moždanog udara, zatajenje srca (HF) postao je sve važniji cilj razmatranja.(6) Dijagnoza HF je čimbenik rizika za šećernu bolest.(7) Dijabetes tip 2 je povezan s približno 30 % povećanim rizikom od hospitalizacije zbog HF (hHF) u suvremenim skupinama, s lošijom prognozom bolesnika sa HF u sličnoj mjeri.(8) Štoviše, upotreba nekih antihiperglikemijskih lijekova povezana je s novim ili pogoršanjem HF-a, kao što su tiazolidindioni.(9,10)

Upotreba inhibitora dipeptidil peptidaze 4 (DPP4i) povezana je s povećanim rizikom od hHF. Konkretno, upotreba saksagliptina bila je povezana sa značajnim povećanjem rizika od hHF u ispitivanju Saksagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction 53 (SAVOR-TIMI 53).(11) Upotreba alogliptina također je bila povezana s brojčano višim, ali ne i statistički značajnim povećanim rizikom za hHF u ispitivanju To se pokazalo u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda s alogliptinom u odnosu na standardnu skrb (EXAMINE).(12) Meta-analize(13,14) ovih i drugih DPP4i istraživanja sugeriraju da bi ovi lijekovi mogli biti povezani s do 25% povećanim rizikom za hHF. Rezultati TECOS-a pokazali su da sitagliptin nije bio inferioran u odnosu na placebo s obzirom na primarne i sekundarne kompozitne KV ishode.(15) Što znači da uporaba sitagliptina ima neutralan učinak na hospitalizaciju zbog rizika od zatajenja srca u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s visokim kardiovaskularnim rizikom i svrstava ga u skupinu lijekova sa dokazano sigurnim učinkom u liječenju šećerne bolesti tipa 2.