Uloga eplerenona kao osnovnog stupa terapije sindroma zatajivanja srca

Sindrom zatajivanja srca obuhvaća različite poremećaje pri kojima srce nije sposobno u potpunosti zadovoljiti potrebe organizma za adekvatnim krvnim protokom. Zatajivanje srca može biti akutno i kronično, a uvriježena je podjela kroničnog zatajivanja srca prema fenotipu ovisno o istisnoj frakciji lijeve klijetke na sindrom zatajivanja srca s reduciranom istisnom frakcijom (eng. Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF), ako je istisna frakcija do 40 %, na sindrom zatajivanja srca s blago reduciranom istisnom frakcijom (eng. Heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF), ako je istisna frakcija između 41 % i 49 %, i na sindrom zatajivanja srca s očuvanom istisnom frakcijom (eng. Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF), ako je istisna frakcija 50 % ili veća.

Dijagnoza „Zatajivanje srca“ nije jedan patološki entitet, nego upravo klinički sindrom koji se sastoji od skupa simptoma (npr. otežano disanje, intolerancija napora, umor, oticanje gležnjeva) koji može biti popraćen kliničkim znakovima, kao što su npr. povišen jugularni venski tlak, periferni edemi, auskulatorno patološki popratni zvukovi nad plućima itd. Različite strukturne i/ili funkcionalne abnormalnosti srca dovode do povišenog intrakardijalnog tlaka i/ili neadekvatnog srčanog minutnog volumenom u mirovanju i/ili tijekom vježbanja.

MRA su lijekovi koji djeluju antagonistički u odnosu na aldosteron na mineralokortikoidne receptore. Oni imaju diuretski učinak. To su diuretici koji štede kalij, ali se u kontekstu liječenja kroničnog sindroma zatajivanja srca (prvenstveno HFrEF) ne koriste za smanjenje kongestije nego kao lijekovi koji modificiraju tijek bolesti i utječu na kliničke ishode, smanjujući pretjerani neurohumoralni odgovor koji je aktiviran u HFrEF. Tipični predstavnici ove skupine lijekova, koji se koriste u kardiološkoj praksi, su spironolakton i eplerenon i oni spadaju u steroidne MRA. Postoji i nesteroidni MRA – lijek finerenon, a on ima važnu ulogu u liječenju kronične bubrežne bolesti (prvenstveno povezane sa šećernom bolešću tipa 2).

Spironolakton ili eplerenon se dodaju u kombinaciji s ACE inhibitorima, beta blokatorima i SGLT2 inhibitorima u svih HFrEF pacijentata (osim ako postoje kontraindikacije koje sprječavaju njihovu primjenu) kako bi smanjili rizik smrtnosti i hospitalizacije zbog zatajivanja srca, a također u svrhu poboljšanja simptoma.

MRA blokiraju receptore koji vežu aldosteron i, s različitim stupnjevima afiniteta, blokiraju i receptore drugih steroidnih hormona (npr. receptore za kortikosteroide i androgene). Eplerenon je u tom smislu specifičniji za blokadu aldosterona (i nižeg afiniteta za mineralokortikoidni receptor) u odnosu na spironolakton i zbog toga uzrokuje manje neželjenih popratnih pojava (kao što je npr. ginekomastija). Bolja podnošljivost eplerenona u odnosu na spironolakton je, stoga, jedna od njegovih glavnih prednosti u liječenju zatajivanja srca.

Poseban oprez potreban je u kod pacijenata koji imaju renalnu insuficijenciju i bolesnici s kroničnom bubrežnom bolešću stoga zahtijevaju pažljivo praćenje tijekom uzimanja lijeka.

Farmakokinetička svojstva spironolaktona i eplerenona se razlikuju. Spironolakton ima kraći poluživot (t1/2 = 1,3 – 1,4 sata) od eplerenona (t1/2 = 4 – 6 sati). Međutim, spironolakton se metabolizira u tri aktivna metabolita, što mu daje produljeno aktivno djelovanje (13,8 – 16,5 sati). Spironolakton se izlučuje 47 – 51 % putem bubrega. Spironolakton se također eliminira putem fecesa (35 – 41%). Izlučivanje eplerenona je 67 % putem bubrega i 32% putem fecesa.

MRA su dobili svoju ESC preporuku na temelju kliničkog ispitivanja RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), u kojem je tijekom razdoblja praćenja od 24 mjeseca dokazano 30 % smanjenje smrtnosti (redukcije relativnog rizika) bilo kojeg uzroka i 35 % manje hospitalizacija zbog zatajivanja srca u skupini pacijenata u stadiju uznapredovalog kroničnog zatajivanja srca (NYHA funkcionalni razredi III i IV), koji su uz standardnu terapiju dobivali i sprironolakton u dozi 25 − 50 mg/dan, u odnosu na placebo skupinu.

Kliničko ispitivanje EPHESUS (Eplerenone Heart Failure Efficacy and Survival Study) kod pacijenata s HFrEF i preboljelim akutnim infarktom miokarda je dokazalo, tijekom razdoblja praćenja od 16 mjeseci, značajno smanjenje ukupne smrtnosti i učestalosti hospitalizacija zbog zatajivanja srca u pacijenata koji su uz standardnu terapiju uzimali eplerenon u dozi 25 − 50 mg/dan, u odnosu na placebo.

EMPHASIS-HF  (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization  and Survival study in Heart Failure), kliničko ispitivanje koje je prekinuto ranije zbog pozitivnih rezultata, istraživalo je učinak eplerenona (u odnosu na placebo) uz standardnu preporučenu terapiju kod pacijenata sa zatajivanjem srca i istisnom frakcijom lijeve klijetke manjom ili jednakom 35%  (LVEF ≤35%) i blagim simptomima. Primarni ishod bio je kompozit smrti od kardiovaskularnih uzroka ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca. Primarni ishod dogodio se u 18,3 % bolesnika u skupini koja je primala eplerenon u usporedbi s 25,9 % u skupini koja je primala placebo (omjer rizika 0,63). Umrlo je ukupno 12,5 % pacijenata koji su primali eplerenon i 15,5% onih koji su primali placebo (omjer rizika 0,76). Eplerenon je također doveo do smanjenja hospitalizacija zbog zatajivanja srca i hospitalizacija bilo kojeg uzroka.

EARLIER ispitivanje (Efficacy and Safety of Early Initiation of Eplerenone Treatment in Patients with Acute Heart Failure) pokazalo je da je rana uporaba eplerenona u bolesnika s akutnim zatajivanjem srca sigurna, dok rezultati utjecaja na kompozitni ishod kardiovaskularne smrti ili prve ponovne hospitalizacije zbog kardiovaskularnih bolesti nisu bili jasni zbog nedostatne statističke snage.

Temeljem impresivnih podataka o učinkovitosti i sigurnosti iz navedenih kliničkih studija i dugogodišnjih kliničkih iskustava, jasno je kako eplerenon zauzima izrazito važnu ulogu i jedan od osnovnih stupova terapije sindroma kroničnog zatajivanja srca, prvenstveno HFrEF fenotipa.

Tijekom kliničke uporabe eplerenona ne treba zaboraviti da je nužno obratiti pozornost na razine serumskog kalija kod bolesnika (s obzirom na veći rizik od hiperkalijemije u bolesnika koji primaju MRA), kao i na razinu bubrežne funkcije. Oprez s obzirom na potencijalne interakcije potreban je uz istodobnu primjenu eplerenona i ACE inhibitora ili blokatora angiotenzinskih receptora (koji se, naravno, u pravilu i koriste u liječenju zatajivanja srca HFrEF), reninskih inhibitora, nesteroidnih antiinflamatornih lijekova, trimetoprim/sulfametoksazola, preparata kalija, jakih inhibitora CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, nefazodon, telitromicin, klaritromicin, ritonavir i nelfinavir).

Početna preporučena doza eplerenona najčešće je 25 mg jednom dnevno (uz mogućnost prilagodbe ovisno o bubrežnoj funkciji) uz planiranje titracije doze na 50 mg jednom dnevno ako to bude moguće ovisno o serumskim razinama kalija i bubrežnoj funkciji. Preporuka je da se učine laboratorijske kontrole u periodu nakon 1 tjedna od započinjanja liječenja (ili povišenja doze), zatim nakon 4 tjedna od započinjanja liječenja (ili povišenja doze), potom nakon 8 i 12 tjedana, 6, 9 i 12 mjeseci od započinjanja liječenja (ili povišenja doze); potom jednom u 4 mjeseca. Jasno je da strategiju doziranja i praćenja treba prilagoditi individualnim karakteristikama pacijenta.

Uz ispravno korištenje, eplerenon je moćno oružje u borbi sa zatajivanjem srca, koje može unaprijediti očekivano trajanje života i kvalitetu života naših pacijenata.